爱爱医资源糖尿病肾病诊治

1,糖尿病肾病诊治进展,华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科 马祖福,全球有1.7亿糖尿病患者，2030年患者总数翻倍在糖尿病患者中肾脏病的发病率为30%-40%我国大约有4千万糖尿病患者，其中1/31/4患者有糖尿病肾病,流行病学,3,中国糖尿病肾病流行病学特点,糖尿病肾病在我国的流行趋势可概括为“三高二低”三高:患病率高、致残致死率高、治疗费用高二低：知晓率低、有效治疗率低,肾脏病变的患病率,中华医学会糖尿病学会慢性并发症调查组全国30个省市自治区2万4千余例住院糖尿病患者早期肾病：18.0%临床肾病：13.2%肾功能不全：5.3%尿毒症：1.2%肾脏病变总计：33.6%,5,2型糖尿病患者微量白蛋白尿的患病率和危险因素全球流行病学研究,Developing Education on Microalbuminuria for Awareness of renal andcardiovascular risk in Diabetes,DEMAND,6,DEMAND研究,目的通过对微量白蛋白尿的流行病学调查，提高对糖尿病肾脏、心血管等并发症的认识方法多中心研究，对受试者进行单一、随机的白蛋白/肌苷比测定对象：32个国家、多种族、32,000 余名2型糖尿病患者,H-H Parving, JB Lewis.et al. Kidney International 2006; 69: 205763.,7,DEMAND研究结果,2型糖尿病患者白蛋白尿患病率约50微量白蛋白尿 39大量蛋白尿 1055的亚洲和西班牙患者的尿白蛋白/肌酐比升高，而白人患者最低为40.6%中国42个中心5000余例的结果与总体结果极为相似血压、种族、视网膜病变、糖尿病病程、体重、吸烟等是微量白蛋白尿的独立危险因素,H-H Parving, JB Lewis.et al. Kidney International 2006; 69: 205763.,8,肾脏损害如果得不到干预,预测2030年全球T2DM人数将增长到3.6亿近40%发展成慢性肾病1020%的糖尿病肾病者会发展成ESRD,ADA Nephropathy in Diabetes.Diabetes care, vol 27,suppl1, Jan 2004( 2005 ADR),US Renal Data System, 2009 Annual Report.,Diabetes is the leading cause of end-stage renal disease (ESRD) in the USA and Europe,Number of patients with ESRD (in thousands),透析患者的病因,糖尿病,50.1%,高血压,27%,肾小球肾炎,13%,其他,10%,United States Renal Data System. Annual data report. 2000.,患者数,预计,95% CI,1984,1988,1992,1996,2000,2004,2008,0,100,200,300,400,500,600,700,r2=99.8%,243,524,281,355,520,240,患者数(千),糖尿病是终末期肾病的主要原因,心血管病,心血管疾病增长 24 倍与65%75%糖尿病死亡有关,中风,中风危险性增加24倍,非创伤性下肢截肢的主要原因（60%）,下肢血管病变,成年人中新发失明的主要原因,神经病变,新发终末期肾病的主要原因（2002年新诊断的肾衰中为44%）,肾脏病变,眼睛病变,微血管病变（一般管腔直径500微米） (动脉粥样硬化为主）,患病率高 致残率高 死亡率高 医药费高,糖尿病足,糖尿病的危害,IFG空腹血糖受损;IGT糖耐量受损;IPH单纯负荷后高血糖:IGR葡萄糖调节受损,空腹血糖,负荷后血糖,6.1mmol/L,7.0mmol/L,7.8mmol/L,11.1mmol/L,IPH,IFG/IGT,IGT,IFG,T2DM,NGT,糖尿病的诊断标准 静脉血 ,13,糖尿病肾病的分期（ Mogensen分期）,分期 病理表现 临床表现 1 高滤过期 肾小球肥大 GFR 2 无症状期 肾小球基底膜增厚 间断MAU 系膜扩张 GFR较高或正常（活检） 3 MAU期 GBM明显增厚 MAU 小动脉壁玻璃样变 轻度高血压 4 临床肾病期 部分肾小球硬化 尿常规蛋白阳性 灶状肾小管萎缩 GFR降低 肾间质纤维化 血压明显升高 5 肾衰竭期 多数肾小球硬化 出现肾性贫血 多灶性肾小管萎缩 肾功能异常 肾间质广泛纤维化 血压明显升高,Stages and pathology of diabetic nephropathy,0,5,10,15,20,25,150,100,50,0,Pre,Incipient,Overt,20,200,1000,5000,Clinical diagnosis+ therapy,Years,Albuminuria (mg/24h),Glomerular filtration rate(GFR) (mL/min),功能改变*,糖尿病肾病的自然病程,临床蛋白尿,终末期肾病,临床2型糖尿病,结构改变,血压升高,血肌酐升高,心血管死亡,微量白蛋白尿,出现糖尿病,2,5,10,20,30,年,* 肾脏血流动力学改变，肾小球高滤过 肾小球基底膜增厚 , 系膜扩张,16,糖尿病肾病的自然病程（1）,早期肾病的特点为微量白蛋白尿（30mg/d或20g/min）约80%微量白蛋白尿的1型糖尿病患者白蛋白排泄将以每年1020%的速度增加，历经1015年，发展到临床蛋白尿（300mg/d或200g/min），同时伴有高血压的出现，该期为显性肾病。一旦发生显性肾病，若未予干预，肾小球滤过率在数年内将逐渐下降，下降速度因人而异（220ml /min / year）。,17,糖尿病肾病的自然病程（2）,GFR一旦开始下降，下降速度在1型和2型糖尿病患者间没有显著差异。约50%显性肾病的1型糖尿病患者在10年内发展到ESRD，75%患者在20年内发展到ESRD。较高比例的2型糖尿病患者诊断糖尿病后不久即发现微量白蛋白尿和显性肾病，这与糖尿病在诊断之前多年就已存在有关。随着心血管疾病诊治水平的不断提高，越来越多的2型糖尿病由于生存期延长而发展到肾功能衰竭。,18,功能改变 GFR 可逆性白蛋白尿 肾体积,结构改变 肾小球基底膜厚度 系膜扩张,糖尿病肾病的自然病程（3）,糖尿病肾病的临床特点,肾功能进行性下降大量持续蛋白尿伴发严重高血压血糖控制困难/胰岛素抵抗血脂代谢紊乱代谢产物聚集引起尿毒症症状心血管并发症的致残率及死亡率高患者合并贫血、营养不良，内科治疗非常困难,目前关于糖尿病肾病发病机制的研究,三高：高滤过、高灌注、高跨膜压代谢的改变生长因子(TGF-,IL-6, PDGF)细胞外基质（ECM）合成增加遗传因素,蛋白激酶C(PKC) 丝裂原活化蛋白 (MAP) 糖基化终末产物 (AGE ),21,DN的致病途径-糖代谢异常,多元醇（山梨醇）代谢通路的激活蛋白激酶C（PKC）糖基化终末产物（AGEs）葡萄糖转运蛋白（GLUT1）,22,DN的致病途径-血流动力学改变,全身高血压影响肾内血流动力学改变,23,DN的致病途径-细胞因子的作用,肾小球血流动力学 胰岛素样生长因子（IGF-1）、血小板来源生长因子（PDGF）细胞肥大 转化生长因子（TGF-）、IGF-1细胞外基质代谢 TGF-、IGF-1、PDGF细胞增殖 PDGF、成纤维细胞生长因子（FGF）胰岛素信号传递 肿瘤坏死因子（TNF-）、IGF-1细胞凋亡 TNF-、TGF-1,24,糖尿病肾病的病理变化,糖尿病导致GFR增高肾小球直径即随之增大肾脏体积亦相应增大20%40%肾脏尚无其它器质性改变。,糖尿病肾病的病理变化,从临床呈现微量白蛋白尿开始，肾脏即出现以细胞外基质蓄积为主要特征的器质性变化，肾小球基底膜弥漫变厚，肾小球系膜基质增多。,糖尿病肾病的病理变化,光学显微镜检查呈现两种病理类型:,弥漫性肾小球硬化： 肾小球系膜基质增宽，肾小球基底膜弥漫增厚，此型表现并非DN特有。,结节性肾小球硬化： 肾小球系膜基质增宽，并且出现Kimmelstiel-Wilson结节，周围毛细血管袢受压或呈小血管瘤样扩张；肾小球基底膜弥漫增厚，此型为DN特异表现。,糖尿病肾病的病理变化,有时尚可见肾小球内渗出性病变：,肾小囊滴： 肾小囊基底膜与壁层上皮间纤维素帽： 肾小球毛细血管基底膜与内皮细胞间 内含血浆成分，而非细胞外基质。,糖尿病肾病的病理变化,肾血管： 出、入球小动脉及小叶间动脉壁 玻璃样变肾小管： 晚期萎缩，基底膜增厚肾间质： 晚期纤维化,正常肾小球切面，系膜干呈分枝状，毛细血管盘旋附着于系膜干上形成周边小叶。 PAS x 260,弥漫结节性糖尿病性肾小球硬化。近1点钟处见一完好结节，近8点钟处见一致密小结节。PASx260,糖尿病肾病的诊断,微量白蛋白测定：UAE 20200 ug/分，早期糖尿病肾病尿白蛋白排泄率和24h尿蛋白定量：UAE 200 ug/分,或尿蛋白0.5g/天，临床糖尿病肾病肾功能不全：肌酐、Ccr测定，显性蛋白尿后肾功悪化迅速。肾穿：特征性改变为肾小球硬化症（肾小球基底膜增厚， 系膜基质增生），足细胞病变、其它的还有渗出性病 变等。 特点：尿蛋白排出量与GFR (早中期凸平）呈反向抛物线，终未期DKD患者尿蛋白仍可很高。,33,DN与DKD概念的提出,KDOQI糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南提出之前，DM患者出现的肾损害多被定义为DM肾病（DN）DN的诊断主要依靠临床表现1型DM患者，经肾活检，临床诊断的DN中有相当部分患者不符合典型的糖尿病肾病的肾损害，不同患者之间的变异很大这种状况在2型糖尿病患者中更常见DN是作为临床诊断，还是病理诊断？ 临床与病理表现的不相符，往往会造成DN诊断的混乱,34,DKD的诊断,2007年美国KDOQI指南将DKD作为糖尿病肾损害的临床诊断，糖尿病患者临床出现以下任何一条应考虑： 大量蛋白尿 微量白蛋白尿并发糖尿病视网膜病变或1型糖尿病病程超过10年者通过肾活检病理，明确肾损害由糖尿病本身导致则被定义为糖尿病肾小球病（Diabetic glomerulopathy，DG）2008年第41届美国肾脏病协会（ASN）年会正式应用DKD取代了DN，但我国目前仍然还在沿用糖尿病肾病（DN）这一概念,35,糖尿病肾病的临床诊断,510年糖尿病史临床有蛋白尿、高血压、肾功能受损等特征性表现同时合并视网膜病变除外其它肾损害,36,2型DM患者出现以下情况时应考虑并发非DM肾病,无糖尿病视网膜病变肾小球滤过率迅速降低急剧增多的蛋白尿或肾病综合征顽固性高血压血尿其它系统性疾病的症状或体征ACEI或ARB开始治疗后23个月内肾小球滤过率下降超过30%,37,CKD的定义,1. 肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）3个月，可有或无GFR下降，可表现为下面任意一条：病理学检查异常肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常2. GFR60ml/min/1.73m2 3个月，不管有无肾脏损伤证据,38,分期 描述 GFR (ml/min/1.73m2) 1 肾脏损伤，正常或GFR 90 2 肾脏损伤有轻度GFR 6089 3 中度GFR 3059 4 重度GFR 1529 5 肾衰竭 15或透析,CKD的分期,39,慢性肾脏病临床行动计划（K/DOQI）,分期 临床情况 GFR（ml/min/1.73m2) 采取措施 1 肾损害 90 诊断与治疗 GFR正常或升高 合并症的治疗，延缓 肾病进展，控制CVD 发生危险因素 2 肾损害，GFR轻度 6089 估计肾病进展的快慢 3 肾损害，GFR中度 3059 评估和治疗并发症 4 GFR严重下降 1529 为肾脏替代治疗作准备 5 肾功能衰竭 15或透析 如果存在尿毒症，则 进行肾脏替代治疗,40,影像学在糖尿病肾病的应用,影像学是研究肾脏生理和病理生理的重要手段，越来越受到肾病学家的重视，包括：形态影像学 B超、X线检查、CT和MRI、DSA功能影像学 断层显像、灌注成像、光学成像分子影像学,41,糖尿病肾病的治疗（1）,糖尿病肾病发病的独立危险因素遗传背景糖尿病病程高血糖高血压脂代谢紊乱蛋白尿吸烟,42,糖尿病肾病的治疗（2）,遗传因素及糖尿病病程是人为无法干预的。因此，对糖尿病肾病的治疗主要集中在对血糖、血压、血脂及蛋白尿的控制当然，生活方式的干预，包括低蛋白饮食及戒烟等也是不可忽视的重要环节。,43,控制血糖（1）,UKPDS、DCCT等证实，严格的血糖控制可以明显减少糖尿病肾病的发生，但是否有助于延缓糖尿病肾病的发展还缺乏足够的证据。多数指南均将HbA1c目标值定为6.5%以下，但2008年两大循症医学ADVANCE、ACCORD结果提示，将HbA1c控制在6.5%以下，可以减少DN的发生，但却不能减少心血管事件，反而可能增加患者的死亡率。,44,DCCT 结果,结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DM微血管并发症的发生和进展。,45,控制血糖（2）,因此，2008年美国肾脏病协会指出，无论是否并发DKD，糖尿病患者的HbA1c应控制在7.0%左右,不宜过低。另外，应用HbA1c作为血糖监测指标时，需要注意某些疾病状态对检测值的影响，例如贫血或其它红细胞寿命缩短疾病可导致HbA1c检测值偏低，而尿毒症（由于酸中毒及氨甲酰化的影响）能使检测值偏高。,46,控制血压,高血压不仅是糖尿病肾病的重要临床表现之一，而且又加重了肾脏的“高滤过、高灌注、高压力”状态，形成恶性循环。因此，严格的血压控制不仅可以有效预防糖尿病肾病的发生，而且可以延缓糖尿病肾病的发展。,47,2型糖尿病患者高血压的患病率,蛋白尿正常 (UAE 30 mg/天)微量白蛋白尿(UAE 30-300 mg/天),大量白蛋白尿 (UAE 300 mg/天)所有患者,Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.,高血压定义为：血压 140/90 mm Hg；UAE ：尿白蛋白排泄率,48,UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大,严格降压比强化降糖对心血管事件的影响,0-10-20-30-40-50,临床事件下降（%）,*,*,*,*,*与强化血糖控制相比，P0.05,Tight Glucose Control强化血糖控制,Tight BP Control严格血压控制,49,降压药物的选择,降压药的选择：ACEI、 ARB、非二氢吡啶类CCB、利尿剂、受体阻断剂80年代末期，ACEI类药物的降压效果逐渐被认识1993年，临床实验证实：卡托普利可以有效延缓1型糖尿病肾病的发生、发展，这一结论被随后的实验进一步证实,50,降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响,降压药种类 对血脂影响 对血糖影响 对血尿酸影响 利尿药 ACEI ARB *受体阻滞剂受体阻滞剂 注 钙通道阻滞剂、血管扩张药及中枢降压药对上述代谢无影响,?,51,血压达标,中国糖尿病防治指南:无肾损害及尿蛋白1.0g/日者，血压应控制在125/75mmHg理想目标：SBP125mmHg，DBP 75mmHgDBP不宜70mmHg：低于70mmHg，心血管事件发生反而上升，每下降5mmHg，心血管事件增加11%,血压控制肾病GFR的影响,0-2-4-6-8-10-12-14,93 95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,=0.69; P0.05,JNC130/85 (100),140/90(106.6),UntreatedHTN,GFR(mL/min/year),平均动脉压 MAP(mmHg),JNC120/80(93),Bakris GL. Diabetes Res 1998; 39 (suppl):S 35-42.,降压药的选择,ACEI,ARB,CCB,降低血压，减少蛋白尿保护肾功能，首选,二氢吡啶类：扩张入球小A，肾小球内压 升高加重蛋白尿非二氢吡啶类：如硫氮卓酮，尼卡地平扩张出球小A，肾小球内压降低，减少蛋白尿,54,降低尿蛋白,蛋白尿不仅是糖尿病肾病的主要临床特征之一，而且也是糖尿病肾病发生、发展的独立危险因素虽然我们强调控制血糖、血压、血脂，但其控制目标都有一个下限，并非越低越好，而是低些好些（the lower， the better）惟独对于尿蛋白的控制则是越低越好（the lowest， the best）。,55,常用的降低尿蛋白治疗药物,ACEI/ARB是公认的降蛋白药物，但其降蛋白效果往往需要应用较大剂量CCB改善微循环药物：如胰激肽原酶等扩血管药物：如 PGE1、几酮可可碱等中药：如肾炎康复片、金水宝等免疫抑制剂?,蛋白尿的治疗问题,近期的临床研究证实:蛋白尿较基线水平降低30%可显 著延缓肾病的进展PARADE (Proteinuria, Albuminuria, Risk Assessment, Detection, Elimination)报告认为: 降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效CCB宜在联合ACE/ARB基础上使用 二氢吡啶类CCB在一项研究中不能降低CV事件,而在联用ACE抑制剂的研究中能降低CV事件,可能与ACEI/ARB对蛋白尿的改善有关,57,ACE AND ARBs and diabetic renal disease,RENAAL研究：糖尿病肾病科素亚持续显著降低蛋白尿,Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630,月,蛋白尿与基线的变化%,0,12,24,36,48,60,40,20,0,20,40,35%P0.001,安慰剂+常规治疗,科素亚+常规治疗,RENAAL研究：糖尿病肾病肾功能各阶段科素亚均显著降低蛋白尿,血清肌酐mg/dl,0.9-1.6,1.6-2.0,2.1-3.6,Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125,403020100-10-20-30-40-50-60,0,12,24,36,48,0,12,24,36,48,0,12,24,36,48,403020100-10-20-30-40-50-60,403020100-10-20-30-40-50-60,科素亚+常规治疗,安慰剂+常规治疗,蛋白尿与基线的变化%,蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算,月,0,12,24,36,48,0,10,20,30,安慰剂+常规治疗,科素亚+常规治疗,P (+ CT),L (+ CT),751,714,625,375,69,762,715,610,347,42,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86.,28%P=0.002,RENAAL研究,ESRD发生率%,RENAAL研究：糖尿病肾病科素亚有效降低ESRD危险,Zhang, et al. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 1775-1780,RENAAL研究：糖尿病肾病对于任何蛋白尿水平的患者科素亚均更显著降低ESRD危险,蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算,36.7%P0.001,28.7%P=0.011,43.1%P=0.005, 2g/g,所有患者, 2g/g,校正基线蛋白尿差异,血清肌酐mg/dl,0.9-1.6,1.6-2.0,2.1-3.6,25%,26%,35%,Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125,RENAAL研究：糖尿病肾病对于各种肾功能水平的患者科素亚均更显著降低ESRD危险,科素亚+常规治疗,安慰剂+常规治疗,相对危险性下降终点事件 所有患者 亚裔人群 (N=1513) (N=252)主要复合终点 16% 35% 血清肌酐加倍 25% 26%ESRD 28% 38%蛋白尿 35% 47%氯沙坦100 mg/天患者比例 71.2% 70.9%,Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879; Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869.,使用足量科素亚更有效降低糖尿病肾病患者蛋白尿和ESRD危险,ARB的保护作用与阻断RAS系统关系密切,Klahr S and Morrissey JJ. Kidney Int 2000;57Suppl 75:S7-14.,改善肾小球内高压、高灌注及高滤过改善肾小球滤过膜选择通透性减少肾脏细胞外基质积聚（减少产生，促进降解），拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化,ARB延缓肾损害进展的机制,疗效已被许多临床循证医学试验验证,对RAAS系统阻断的差异：ACEI vs ARB,Balcells E, et al. Am J Physiol 1997;273(4 Pt 2):H1769-H1774.Petrie MC, et al. J Am Coll Cardiol 2001;37:1056-1061.,ACEIARB剂量问题?,目前规定的剂量都是抗高血压剂量循症医学证明加量可以在不下降血压的前提下使蛋白尿进一步下降机制：抑制局部RAS的剂量要求更高,服用ACEI或ARB的注意事项,服用ACEI或ARB期间应密切监测SCr及血钾变化。用药头两月，宜12周检测一次；若无变化，以后酌情延长监测时间SCr265mol/L(3mg/dl)时应密切观察肾功能及血钾，并及时处理双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI或ARB；单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用ACEI或ARB，但需从小剂量用起，并应密切检测血压及SCr变化,ACEI/ARB应用血压下降不满意时应考虑?,作用时间未到 ACEI 1-3周,ARB 2-6周 限盐 加用利尿剂 加量 ACEI+ARB ACE基因多态性 使用COX-2抑制剂,1.用药初2月内Scr升高,但升高幅度30%-50%时为异常反应,应及时停药.,肾功能不全者用ACEI 与 ARB后出现Scr升高后怎么办?,常见原因: 肾缺血 如脱水,肾综时有效血容量不 足,左心衰新搏量减少,肾动脉狭窄,肾功能不全患者安全使用ACEI的流程图,72,血脂异常对CKD患者肾脏病进展的影响,直接加速慢性肾脏病进展的机制：促进肾脏内的动脉粥样硬化对肾脏细胞的直接毒性： 肾小管上皮细胞对滤过的蛋白（白蛋白和载脂蛋白）中的脂肪酸、磷脂和胆固醇的重吸收能促进肾小管间质炎性反应、泡沫细胞形成和组织损伤；脂蛋白在肾小球系膜区的积聚能促进基质生成和肾小球硬化。,73,高脂血症的治疗,治疗高脂血症需药疗配合食疗高胆固醇血症为主者