免疫疗法最佳癌症杀手

第一个肿瘤是一个小型黑色素瘤，长在马克?戈尔曼（MarkGorman）脖子左侧上。医生将它切除了，并向戈尔曼保证，癌症已经治好了。但八年之后，在一次例行体检,中，医生看着戈尔曼的腹部，皱起了眉头，问他是不是一个酒鬼。黑色素瘤已经扩散到戈尔曼的肝脏，缠绕在下腔静脉中，形成一个不能通过手术切除的危险肿瘤。通常确诊患有,晚期黑色素瘤的人只能活六到十个月。已经49岁的戈尔曼，没有听从医生建议去安排他的后事。当他的妹妹告诉他有一种叫白细胞介素-2（IL-2）的药物，被科罗拉多州的医,院用在抗黑色素瘤的化疗上时，他离开他的家乡，想碰碰运气。IL-2，是一种被称为T细胞免疫应答的白细胞产生的蛋白质。服用高剂量的IL-2会使T细胞加速成熟，这,让它们更容易识别并攻击癌细胞。戈尔曼的癌症被治好了，15年都没有复发的迹象。“医生说我的免疫系统非常灵敏，”他说“但我只知道，我很幸运。”延续戈尔曼生命的药,物，是首个通过美国食品和药物管理局(FDA)批准的药物，这种治疗方式被称为免疫治疗技术。1992年批准后，研究人员和制药公司多年以来一直努力开发新免疫疗法，希望,戈尔曼式的奇迹能够再次发生，但是数十年来都未能如愿。现在潮流似乎正在逆转。在过去的五年里，临床试验显示，新一代的方法有望治疗几种不能被常规手法治疗的癌症。一,些分析人士预测，在接下来的十年里，免疫疗法将用于60%晚期癌症的患者，并将形成一个350亿美元的市场。“这很疯狂，”JounceTherapeutics的首席执,行官卡里?菲费尔（CaryPfeffer）说，“这一领域已经很拥挤了。这是太疯狂了。”但早期的药物使用经验提醒许多研究者和临床医生要小心谨慎。尽管有奇迹的产,生，但是使用IL-2后完全缓解的只有大约6%的黑色素瘤患者，多达2%患者死去。研究人员正竞相寻找方法来提高接受免疫治疗的病人的数量和减少危险的副作用。“好消息，,同时也是坏消息，人体的免疫系统非常强大。”Jounce的首席医疗官罗伯特?珀说。挫败癌症免疫治疗始于1891年，纽约外科医生名威廉姆?科利（Willia,mColey）将细菌注入病人的肿瘤，希望引发也会攻击肿瘤的免疫反应的感染。前人有提到感染后癌症缓解的现象，科利渴望知道这种治疗性力量。这一点也不简单。肿瘤有,许多防御抗癌免疫系统的武器：T细胞的功能是找出并消灭有问题的细胞，但癌细胞会伪装自己，使T细胞很难找到他们。肿瘤也抵挡表达蛋白质的免疫攻击，抑制周围的环境中的T,细胞。几十年来，研究人员追寻对付癌细胞的疫苗。但是那些努力大多失败了：FDA唯一批准的治疗癌症疫苗是一个复杂且昂贵的前列腺癌疗法。它的好处倍受争议。,图：免疫增强2011年，这个领域出现了一个新拐点，FDA批准一种新的免疫治疗（immunotherapeutic）药物。Ipilimumab是一种单克隆抗体,，能有效阻滞一种叫做细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）的分子。CTLA-4会影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力。Yervoy（Ipilimumab的,商品名）的作用机制可能是帮助人体免疫系统识别、瞄准并攻击黑色素瘤癌细胞。与IL-2一样，Yervoy可以带来持续的免疫反应。詹姆斯?埃里森（JamesAll,ison）说，一些参与最初试验的患者已经缓解了13年。但这些奇迹只发生在一小部分（大约8%）的病人身上。虽然Yervoy可以唤醒T细胞来对抗癌症，但是有时也会攻,击健康组织。在最大的540人的试验中，多达15%的人有严重的副作用，七例致死。苏珊娜?托帕利安（SuzanneTopalian）说，一些肿瘤学家倾向于不用药物治,疗。尽管如此，Yervoy方面研制出检查点抑制剂，一种抑制检查点蛋白质的药物。这促使研究人员寻找其他潜在的靶蛋白。批准Yervoy的时候，有些研究人员已经开,始关注PD-1，某些癌症用这种检查点蛋白来关闭肿瘤的周围的T细胞方阵。早期的临床试验证实，与CTLA-4不同，PD-1直接与肿瘤细胞相互作，其抑制剂有可能更,有力，而且毒性更低。由纽约的Bristol-MyersSquibb公司研发的，PD-1抑制剂nivolumab能使晚期黑色素瘤患者的肿瘤缩小至28%。FDA预计,在2015年初决定是否批准它，或者更早。虽然有一些副作用，但新药物的毒性比Yervoy低。有些人甚至没注意到有任何不妥。“许多病人说：医生，你给了我什么吗,？”曾参与PD-1抑制剂试验的黑色素瘤专家，安东尼?里巴斯（AntoniRibas）说，“等肿瘤开始消失，他们才知道。”研究人员想要进一步推动免疫疗法。“,我们希望响应率高于我们目前所拥有的，”迈克尔?波斯托（MichaelPostow）说。其他检查点蛋白质的抑制剂渐渐进入临床试验，临床医生有一天可以通过患者自身的,癌细胞所表达的蛋白质来匹配最佳的抑制剂。对于其他病人，放在第一位的挑战可能是在吸引T细胞对抗肿瘤。Genentech公司的免疫疗法的发展负责人，丹尼尔?陈（,DanielChen）说，PD-1抑制剂不做到这一点，他们只是除去了积累在肿瘤边缘的T细胞的束缚。“有些病人似乎没有免疫反应，”他补充道，“那么我们需要添加一些,能产生免疫反应的东西。”更好的结合波斯托说，吸引T细胞的关键，是用组合疗法创建一个“发炎的”肿瘤。在临床试验中，Yervoy和PD-1抑制剂已与一系列其,他的治疗方法组合，旨在激活T细胞对抗癌症。例如，辐射破裂癌细胞并释放抗原。另一种方法，研究人员用实验性癌症疫苗刺激患者的免疫系统，疫苗包含由肿瘤细胞过度表达的蛋,白。安东尼?马鲁西（AnthonyMarucci）：“将来，癌症疗法显然是以联合治疗主。”检查点抑制剂也可以与一种被称为过继性T细胞转移的免疫治疗相结合。这,是一种个性化的治疗，医生分离并选择那些对癌症有反应的病人的T细胞。然后繁殖T细胞，用分子刺激它们，比如将IL-2注射到血液中。这种实验方法以肿瘤免疫学家史蒂文?,罗森博格（StevenRosenberg）为首展开，超过一半的晚期黑色素瘤患者缩小肿瘤，20%的患者已完全缓解。一种更加新的T细胞转移新形式将会普及到其他癌,症。由工程提取的T细胞，表达一种称为嵌合抗原受体的人工肿瘤靶向受体。（见图：免疫增强）但技术上的挑战限制了T细胞转移疗法的推广。目前为止，只有极少数的学术医,疗中心能进行细胞转移疗法。“初步看来，我们被黑色素瘤患者包围，”罗森伯格说。“但我们不可能治愈所有病人。”根据初期的试验，研究人员简化且标准化了试验方案。再,加上治疗白血病的显著成绩，吸引了行业的投资者的目光。位于瑞士巴塞尔Novartis公司买了一个新泽西州的设施，处理从美国各地的患者中提取的T细胞。该设施将是公司,计划扩大其临床试验的关键。规模较小的公司也纷纷效仿。2015年初，KitePharmaceuticals公司希望推出一种淋巴瘤的过继性T细胞转移多中心试验，该种,淋巴瘤在5年内杀死了大约37%的患者。真正的目标过继性T细胞转移的另一个重大挑战是扩大其范围，要求发现新的分子靶点，引导T细胞对抗特定的肿瘤类型，同时保,留健康细胞。该方法适用于白血病和其他影响B细胞或另一类的白血细胞的癌症，因为研究人员可以设计出靶CD19的蛋白质的T细胞，但这仅在B细胞上适用。虽然消除癌变的细,胞的同时也消除健康的B细胞，但副作用相对容易忍受。但要在固体瘤上找到类似的靶很难，因为它比液体肿瘤更不均匀的。“这是一个主要的限制条件，”里巴斯说。“我们很高兴,发现CD19，但目前还不清楚下一个靶是什么。”研究人员挖掘基因表达数据库企图找到最佳候选。但激发免疫反应的特异性蛋白可能很危险：几年前，四例患者死于工程T细,胞的一系列试验中，这类T细胞会攻击表达MAGE-A3蛋白质的细胞。这种蛋白质只在胚胎和成人的某些癌细胞中表达，这似乎是一个理想的目标。但研究人员后来得知T细胞也,攻击存在于心脏和大脑的类似的蛋白质。“这些T细胞是职业杀手，”阿里?贝尔德固伦（ArieBelldegrun）说。“即使目标物微量存在于正常细胞，这些超级杀手会,发现这些细胞并摧毁它们。”ImmunoCore公司，开发新的生物信息学方法，寻找任何可能的迹象来表明靶细胞可以在正常组织中的表达。ImmunoCore公司也,开始用三维细胞培养做最初的安全测试，更好地模拟细胞在体的生长自然环境。这种方法集合了各种癌症20多个潜在目标。MichelSadelain希望工程T细胞靶向两种,蛋白质，这两种蛋白质都必须在摧毁它T细胞上表达。他说，一个健康的细胞的表面会有两个靶的机会微乎其微。找到更多的靶就可以达成更多类型的癌症免疫疗法。到目前为止,，研究人员专注于黑色素瘤和肾癌的免疫疗法，因为在早期的试验中它们效果最好，最明显。Rosenberg说,他正从事11起临床试验的研究，测试针对多种癌症的过继,性T细胞疗法，包括尤其致命的和罕见的间皮瘤。2012年，当结果表明，检查点抑制剂nivolumab将某些类型的肺癌晚期肿瘤缩小至18%时，癌症免疫疗法打开更广泛,的应用大门。因为肺癌是世界上最普遍的形式的癌症，研究结果带来了希望，免疫疗法可能在癌症死亡上做出巨大贡献。匹兹堡宾夕法尼亚大学的癌症研究人员，丽莎?巴特菲尔,德（LisaButterfield）说，对于包括肝癌在内的某些癌症，免疫治疗方法仍是一项挑战。肝脏处理血液中的病原体和抗原，而免疫系统小心地控制，以避免靶单个的,正常细胞的反应。乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌也十分擅长抑制免疫细胞。联合治疗可能会提供一种方式，绕过这些限制。联合疗法可能癌症疫苗概念的救命稻草。癌症研究,员WillemOverwijk说，尽管疫苗测试到目前为止表现糟糕，他们可能会与其他免疫疗法协同作用。经历这么多年的失败，振奋人心的免疫治疗令已经很