经典神经递质ppt课件

神经递质 神经递质的基本条件 1突触前神经元内有合成该神经递质的前体物质和合成酶系ACh 2神经递质贮存于突触囊泡 当冲动到达神经末梢时囊泡内的神经递质能释放入突触间隙 3释放入突触间隙的神经递质作用于突触后膜的受体 引起生理效应 人工将神经递质注入突触间隙可模拟神经递质释放引起的效应 4存在使这种神经递质失活的酶或其他环节 re uptake 重摄取等 5应用神经递质模拟剂 agonist 激动剂 或受体拮抗剂 阻断剂 antagonistorblocker 能加强或阻断这种神经递质的突触传递作用 新发现的一些神经递质或调质可能并不能完全符合上述条件 NO 经典神经递质 不包括神经肽 1特点 小分子的化合物 在突触前末梢合成 储存 释放 2分类 胆碱类 乙酰胆碱 acetylcholine ACh 单胺类 去甲肾上腺素 norepinephrine NE noradrenaline NA 肾上腺素 epinephrine E adrenaline A 多巴胺 dopamine DA 5 羟色胺 5 hydroxytryptamine 5 HT 氨基酸类 兴奋性氨基酸 excitatoryaminoacid EAA 包括谷氨酸 glutamate 和门冬氨酸 asparticacid ASP 抑制性氨基酸 包括g 氨基丁酸 g aminobutyricacid GABA 和甘氨酸 glycine Gly 其他 NO CO 组胺 嘌呤类 前列腺素 经典神经递质 1 乙酰胆碱 一乙酰胆碱 前言 乙酰胆碱 acetylcholine ACh ACh是公认的外周和CNS的神经递质 ACh是胆碱和乙酸形成的酯 含季铵离子 呈强碱性 在任何pH中都呈离子状态 易潮解 易溶于水 在pH7 0 37 时 水解半值期为20天 碱性环境中易被破坏 pH10 100 时 可全部水解 交感神经中枢脊髓T1 L3侧角 副交感神经中枢脑干副交感核骶髓2 4节段灰质 内脏运动神经中枢部位 ACh是公认的外周和CNS的神经递质 传出神经及其相应的的神经元是胆碱能的 如运动神经元 交感神经节前神经元 副交感节后神经元及少数交感节后神经元 脑干网状结构 边缘系统 海马 NBM核 隔区等 大脑皮层等 1乙酰胆碱的生物合成 储存和释放 生物合成 前体 胆碱神经细胞不能合成胆碱 两个来源 从血液中摄取的卵磷脂水解释出胆碱 释放至突触间隙的ACh降解后生成的胆碱被重摄取 约占总量的1 3 1 2 乙酰辅酶A acetylcoenzymeA AcCoA 葡萄糖氧化成丙酮酸 丙酮酸经脱羧生成乙酰辅酶A 是CNS中乙酰辅酶A的主要来源 脂肪酸经氧化生成乙酰辅酶A 乙酰辅酶A存在于线粒体中 转运至胞浆 合成部位 突触前胆碱能神经末梢内 自行合成ACh 少量来自胞体 ACh合成酶 胆碱己酰化酶 CHAT 催化胆碱和乙酰辅酶A生成ACh 活性较高 仅存于合成ACh的神经元内 CHAT是胆碱能标志酶 胆碱乙酰化酶 CHAT 胆碱 乙酰辅酶A ACh 辅酶A 乙酰胆碱的储存 在CNS内 ACh仅储存于胆碱能神经元中 胆碱能经元末梢中有两个ACh储库 囊泡中和胞浆中 其含量大致各半 囊泡储存 囊泡内含有ACh ATP和囊泡蛋白 囊泡蛋白为可溶性蛋白质 分子量约10kD 带阳电荷的ACh与带阴电荷的囊泡蛋白和ATP结合储存于囊泡中 两类囊泡 靠近突触前膜的囊泡为活性囊泡 远离前膜的囊泡为储存囊泡 ACh的释放 ACh的释放的机制有两个 即从囊泡中以囊泡外排的量子释放和从胞浆直接释放 囊泡假说 vesiclehypothesis 认为突触囊泡相当于递质量子 囊泡内含物的释放相当于量子的释放 囊泡外排作用和递质释放是同步的 一个囊泡释放出一个量子 囊泡假说的基本公式是 囊泡 量子 释放 囊泡外排 囊泡假说得到神经 肌接点微终板电位 miniatureendplatepotentials MEPPS 电生理实验的证实 近年应用膜片钳技术直接测定终板膜单一通道的导电特性并再次证实 ACh量子释放的研究工作大多是在运动终板上研究的 闸门假说 闸门假说的基本论点是自发的及刺激神经所释出的ACh来自胞浆中的ACh库 闸门假说的基本公式是 量子 囊泡 释放 囊泡外排 闸门假说的主要理论根据是末梢胞浆中存在高达50 的ACh 电刺激时胞浆中ACh优先释放 胞浆中ACh耗竭又再充盈 不伴有ACh向囊泡的转移 囊泡中ACh含量在非连续刺激时保持不变 现已证实 在需要极高ACh浓度的部位 如骨骼肌神经 肌接点处胞浆式释放起重要作用 在神经肌接点处静止时 ACh的释放99 为胞浆方式 只有1 为囊泡方式 在刺激时 ACh的释放70 为胞浆方式 30 为囊泡方式 可见 胞浆式释放方式应引起足够重视 酶解失活 i 酶解失活是终止ACh效应的主要机制 释放到突触间隙的ACh主要经胆碱酯酶 AChE 水解 整个水解过程不到0 1ms 从末梢释放的ACh在2ms内即被水解 乙酰胆碱酯酶 ACh 胆碱 乙酸乙酰胆碱酯酶 位于突触后膜附近 或突触前膜附近 AChE水解ACh的速率为960nmol mgprotein h 水解效率极高 ii 突触前膜对ACh的重摄取数量极微 无实际意义 2影响乙酰胆碱代谢的药物 1 影响乙酰胆碱生物合成的药物影响乙酰胆碱生物合成的药物目前常见的有密胆碱 3 hemicholium 3 HC 3 三乙基胆碱和4 1 萘乙烯 吡啶 密胆碱 3 与胆碱竞争神经末梢上的胆碱高亲和力载体 阻断胆碱转运入梢 从而抑制ACh的生物合成 对低亲和力载体的抑制较弱 不易透过血脑屏障 必须经脑室或脑组织内给药 2 影响乙酰胆碱释放的药物 Ca2 Mg2 Ca2 为ACh释放所必需 而Mg2 可阻滞突触前膜摄取Ca2 从而影响ACh的释放 4 氨基吡啶 4 aminopyridine 4 AP 选择性抑制突触前膜的K 通道 引发继发性Ca2 内流 促使ACh释放 肉毒 是肉毒杆菌在厌氧环境下产生的剧烈毒素 人的致死量是0 3ug 能专一地阻止ACh释放 作用机制很复杂 可能与干扰Ca2 内流有关 也可能是干扰囊泡中某种组分而抑制ACh释放 a 银环蛇毒 黑寡妇蜘蛛毒毒和蝎毒 阻碍囊泡和突触膜正常分离 导致囊泡大量释放ACh 甚至使末梢无囊泡存在 河豚毒 tetrodotoxin TTX 能特异性阻滞兴奋性细胞膜内Na 通道 抑制动作电位 剧毒 抗胆碱酯酶药1抗胆碱酯酶药 能与胆碱酯酶 AChE 结合 使酶失去活性 释放的ACh便大量堆积 抗胆碱酯酶药可分为两类 1 可逆性抗胆碱酯酶药 主要有毒扁豆碱 新斯的明和腾喜龙 毒扁豆碱 一种生物碱 能人工合成 具有可逆性抑制胆碱酯酶的作用 吸收后可出现拟胆碱作用 易透过血脑屏障 对CNS小剂量兴奋 大剂量抑制 中毒时可引起呼吸麻痹 2 持久性 不可逆性 抗胆碱酯酶药 主要为有机磷酯类 脂溶性很强 易吸入或从皮肤进入神经组织 在AChE酯解部位形成很稳定的磷酸化复合物 使AChE失活 导致ACh积聚 胆碱酯酶与之结合后 时间稍久即难以恢复 引起各种症状 甚至死亡 某些农药 毒气均属有机磷类 为不可逆性抗胆碱酯酶药 大致可分为3类 剧毒类 内吸磷 1059 和对硫磷 1605 强毒类 敌敌畏 低毒类 敌百虫 马拉硫磷和乐果 化学战争武器 许多毒性更大的有机磷酸酯类如塔朋 tabun 沙曼 soman 等有机磷中毒时可用大剂量的阿托品阻滞M 胆碱能症状 辅以人工呼吸抢救 2胆碱酯酶复活剂 能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物 对有机磷中毒病人抢救非常有效 常用的有解磷定和氯磷定 3 乙酰胆碱受体 1 分类 乙酰胆碱受体是一种镶嵌在膜内的蛋白 分为两大类 可被毒蕈 XUN 碱激动的ACh受体 称为毒蕈碱型乙酰胆碱受体 muscatrineacetylcholinereceptor M AChR 简称M 受体 可被烟碱激动的ACh受体 称为烟碱型乙酰胆碱 nicotineacetylcholinereceptor nAChR 简称N 受体 现确认乙酰胆碱受体有五个亚型 M1 M5 均为G 蛋白藕联受体M1受体与Gs蛋白藕联 激活腺苷酸环化酶 使cAMP增加 进而激活蛋白激酶A 与M2受体结合Gi后的效果相反 位于突触后 M2受体与Gi蛋白藕联 抑制胞膜内腺苷酸环化酶的活性 使细胞内cAMP含量下降 导致蛋白激酶A PKA 活性下降 从而使细胞膜上Ca2 电导下降 细胞出现抑制 一般认为这是位于突触前的M2受体发挥突触前抑制的机制 2 M型乙酰胆碱受体 M1 M3 M5受体与Gq 11蛋白藕联 激活磷酯酶C PLC 分解磷酸肌醇生成二酰基甘油 DG 和三磷酸肌醇 IP3 它们作为第二信使 又可引起以下变化 DG可激活蛋白激酶C 导至细胞膜Na 电导增加 产生去极化效应 一般认为这是突触后神经元兴奋和平滑肌收缩的机制 M4受体与Go蛋白藕联 激活磷酯酶A2 促进花生四烯酸代谢 又经酯氧化酶作用生成一系列衍生物 导至细胞膜上K 电导增加 Ca2 电导下降 3 N受体 烟碱受体是一个受体家族 它们广泛分布在不同种属动物的中枢和周围神经系统中 如神经骨骼肌接点 植物性神经节及中枢神经元的烟碱受体 N型乙酰碱受体的立体构象模式 五个亚基围绕同一中心形成离子通道 每个亚基各有5个跨膜片段M1 M5 N受体是一个穿过膜脂质双层的糖蛋白多体 以单体或 和 双体形式存在 单体是外观呈玫花状 中心突出质膜外和膜内的圆柱形镶嵌蛋白 离子通道位于圆柱体中心 中心由5个亚基组成 排列成五边形的对称结构 离子通道具有阳离子选择性 允许一 二价阳离子通过 a亚基是活性单位 其上有ACh结合部位 N受体的两个a亚基不同 它们对筒箭毒的亲和力相差2000倍以上 其中一个的二硫键易被氧化 而另一个则相当稳定 烟碱受体有多种亚型 M型和N型受体分子结构的比较 M受体 N受体 4 乙酰胆碱受体的激动剂和拮抗剂 I乙酰胆碱受体激动剂 i M型受体激动剂毒蕈碱 M型受体激动剂 是一种重要的工具药 其中毒病状有 流涎 流泪 出汗 瞳孔缩小 平滑肌收缩 腹痛 腹泻 虚脱 昏迷 惊厥以至死亡 可用阿托品翻转 毛果芸香碱 是一种生物碱 能引起流涎 恶心 呕吐 出汗和虚脱 槟榔碱 能通过血脑屏障 作用似毛果芸香碱 氧化震颤素 是合成的M受体激动剂 作用似榨榔碱 ii 烟碱型受体激动剂烟碱 易吸收 毒性大 小剂量能兴奋N1 植物神经节 和N2 神经肌接点 受体 对N1受体的作用更敏感 前者引起心跳加快 促进肾上释放肾上腺素 血压升高 胃酸分泌增多 增加肠蠕动 并诱发呼吸道及冠状动脉疾患 增大剂量可引起肌肉痉挛窒息致死 烟碱易于通过血脑屏障引起CNS的兴奋 出现颤抖惊厥 兴奋血管运动中枢 还可通过上行网状激活系统引起大脑皮层和海马的惊醒反应 iii乙酰胆碱受体拮抗剂 1 M受体拮抗剂 阿托品及合成的类似药能抑制虹膜括约肌和环状肌收缩 鼻 喉 支气管内腺体分泌 减减慢心律 降压 减少唾液腺 胃酸的分泌及胃肠道蠕动 阿托品可通过血脑屏障 大剂量时可引起中枢兴奋狂躁 甲基阿托品不能通过血脑屏障 2 N1受体拮抗剂六羟季胺和美加明 作用于植物神经节 通过血脑屏障 有阻断中枢N受体的作用 可调控植物神经功能不足 如胃肠运动功能亢进 心血管性高血压 其副作用极明显 如十二指溃疡 体位性低血压 口干 便秘 少尿 食欲不振 3 N2受体拮抗剂筒箭毒 神经肌接点是筒箭毒的作用部位 筒箭毒通过竞争结合起阻断作用 此作用能为高浓度ACh和新斯的明翻转 主用作肌松剂 筒箭毒及其类似物不易通过血脑屏障 4 中枢乙酰胆碱的生理功能 1 乙酰胆碱参与感觉和运动功能在感觉特异投射系统中有胆碱能神经的参与 在非特异投射系统中 脑干网状结构上行激活系统中有大量胆碱能纤维参与 在运动功能方面 锥体系及大脑皮质的大锥体细胞是胆碱能细胞 脑干和脊髓发出的植物性神经 运动神经都是胆碱能的 在锥体外系中 尾核的ACh和DA之间的平衡对维持有重要意义 2 乙酰胆碱与学习记忆 海马参与信息的储存和回忆与海马的胆碱能系统有关 东莨菪碱能使动物的训练好很巩固的学习过程完全忘掉 出现近期记忆遗忘症 毒扁豆碱的作用则相反 它加快学习记忆过程 我们近年来的研究工作 甘丙肽抑制A 对海马神经细胞的毒性作用 改善大鼠学习记忆的能力 中枢胆碱能系统可能通过边缘系统和大脑皮层在学习和记忆的形成中具有重要作用 在边缘系统中尤其是隔区 海马 边缘叶的胆碱能通路与学习记忆的功能有密切关系 在老年性痴呆患者大脑内主要变化的神经递质是乙酰胆碱 在正常老年脑 特别是海马 AChE活性和M受体减少 用东莨菪碱等药物可降低正常年轻人短期记忆能力 出现类似老年性痴呆的早期症状 而用新斯的明 槟榔碱等增强胆碱能神经功能的药物 又能增强短期记忆功能 从而提出老年性记忆功能障碍的胆碱能假说 认为老性健忘很可能是由于脑内胆碱系统功能衰退所致 在某些Alzheimer s型老年性痴呆患者 主要发出胆碱能纤维向皮层投射的基底神经节的神经元受损害 ChAC活性也明显低于对照者 此变化与单侧大脑皮层切除后 大鼠基底神经节的神经节中ChAC免疫活性物质减少一致 这些发现对老年性痴呆患者智力减退与胆碱能神经功能下降之间存在着一定的因果关系 3 乙酰胆碱与睡眠和觉醒乙酰胆碱与睡眠 脑内ACh参与快波睡眠 FWS 的发生 通过M受体促进FWS 另外 脑内ACh还可通过对5 HT的调节作用影响波睡眠 SWS 实验发现ACh有抑制5 HT释放的功能 当ACh能神经元活动降低时 可促进5 HT释放 使SWS增加 ACh参与觉醒的维持已为很多研究所证明 网状结构胆碱能上行激活系统和皮层的胆碱能系统可激活皮层维持清醒 不同部位的乙酰胆碱在睡眠与觉醒的调节中作用不同 皮层的Ach有助于维持觉醒 脑干中的ACh与蓝斑尾部一直参与快波睡眠 ACh抑制中缝核头部5 HT神经元活动 对抗慢波睡眠 4 乙酰胆碱与精神活动 胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱可使正常人出现抑郁表现 抗胆碱药如阿托品等不仅可引起欣快 多语 观念飘忽等类似狂躁症的表现 而且还可以缓解由毒扁豆碱引直的严重抑郁反应 经典神经递质 2去甲肾上腺素 去甲肾上腺素 norepinephrine NE noradrenaline NA 肾上腺素 epinephrine E adrenaline A 外周的肾上腺激素 来源 肾上腺分为髓质和皮质两部分 髓质分泌肾上腺素和少量去甲肾上腺素 去甲肾上腺素主要由交感神经末梢分泌 功能 1 肾上腺素具有与交感神经兴奋相似的作用 使血管收缩 心脏活动加强 血压升高 临床上被用来作为升压药物 起抗休克作用 2 肾上腺素主要是调节糖代谢 它能够促进肝糖原和肌糖原的分解 增加血糖和血中的乳酸含量 1生物合成原料 酪氨酸 来自血液循环 供应充分酶 三个酶 酪氨酸羟化酶 tyrosinehydroxylase TH 多巴脱羧酶 DDC 多巴胺 羟化酶 DBH 合成部位 TH DDC位于胞浆内 DBH位于囊泡内2 合成过程肾上腺素能神经元摄取血中酪氨酸作为原料 在胞浆内TH作用生成多巴 再经多巴脱羧酶催化生成多巴胺 多巴胺进入囊泡 经DBH作用生成NE NE还可经苯乙醇胺氮位甲基移位酶作用生成E 胞浆内 囊泡内 3 合成的调节 1 酪氨酸羟化酶 TH 是合成的限速因子 TH在胞体合成 经轴浆运送到末梢 TH特异性强 活性低 含量少 改变其活性 可大幅度影响NE的合成 2 2种酪氨酸羟化酶的调节途径 短周期调节 i胞浆内游离NE上升 可反馈抑制TH的催化作用 反之亦然 iiAP到达末梢 TH活性 NE合成 发生在突触水平 起效快 维持时间短 长周期调节 胞浆内NE 腺苷酸环化酶活性 cAMP 蛋白激酶活化 THmRNA TH NE 发生在胞体水平 起效慢 作用持久 4储存和释放 1 储存 NE在囊泡内合成 然后储存于囊泡内 不易为胞浆内的单胺氧化酶 MAO 破坏 2 NE的释放 囊泡释放胞裂外排 AP到达神经末梢 Ca2 内流 囊泡向突触前膜移动 靠近 触合 开口 释放NE 5灭活 主要灭活方式是再摄取 其次为酶解灭活 1 再摄取的两种方式 m1和m2m1 突触前神经组织对NE的摄取 特异性高 高亲和力摄取 为主动转运 m2 突触后膜和非神经组织的摄取特异性较低 低亲和力摄取 神经末梢释放的NE主要为突触前膜摄取 即从m1为主 循环系统NE以m2为主 膜泵 膜摄取NE m1 位于突触前膜上可将末梢释放的NE的70 经膜泵摄入胞内 以供再次释放 胺泵 囊泡摄取NE ATP酶 位于囊泡膜上 将胞浆内的NE主动转运入囊泡内 囊泡内高浓度NE 避免MAO对NE的破坏 2 酶解失活单胺氧化酶 MAO 广泛存在 有A B两种形式 在神经细胞内主要位于线粒体膜上 作用 促使单胺类氧化脱氨基生成醛 脑内存在A B两种MAO A型主要作用于NE 5 HT B型主要作用于苯乙胺 儿茶酚胺氧位甲基移位酶 COMT 存在于非神经组织 作用 将甲基转移到CA苯环3位的氧上 成为3 甲氧基4 羟基衍生物 6去甲肾上腺素受体 1 分类 按照药理学特性 肾上腺素受体可分成a 与b 受体两种类型 每型又可分成多种亚型 NE受体激动剂拮抗剂 受体NE E酚妥拉明 受体NE 异丙肾上腺素心得安 心得平 心得静 2 NA受体的分子结构 和 受体各亚型都有7个跨膜片段 都符合G蛋白耦联膜受体的特征 3 受体的作用机制 已知的NE受体 都与G 蛋白藕联 以传递信息 激活NE受体时 常伴有K 通道功能的变化 激活 1受体 藕联Gq K 通道功能 去极化 兴奋效应激活 2受体 藕联Gqi K 通道功能 超极化 抑制效应激活 受体 藕联Gs 无论 1或 2 均引起兴奋效应 7药物对肾上腺素能突触传递的影响 1 影响NE合成的药物 酪氨酸羟化酶 TH 抑制剂 甲基酪氨酸 MT 酪氨酸 多巴 DA NE MT 甲基多巴 甲基去甲肾上腺素 伪递质 MT与酪氨酸竞争TH 而且生成 甲基去甲肾上腺素 产物增加 从两方面影响NE合成 D b H抑制剂 双硫醒 FLA 63 D b H是含Cu2 的蛋白 Cu2 在酶的作用中很重要 双硫醒和FLA 63就是通过整合Cu2 而抑制D b H 从而抑制NE的生成 双硫醒 也是一种戒酒剂 2 抑制NE摄取和储存的药物 膜泵抑制剂 三环类抗抑郁剂和可卡因三环类抗抑郁症剂 丙咪嗪 去甲丙咪嗪 阿米替林 去甲替林 氯丙嗪等 氯丙嗪 口服 吸收迅速 对正常人不能使神经兴奋而提高情绪 反而令人思睡和不适 对抑郁症病人连续用药后神经兴奋情绪提高 机理 抑制CNS内肾上腺素末梢对NE的再摄取 使突触部位的NE维持在较高浓度 也