第三章 药物的杂质检查ppt课件

第三章药物的杂质检查 Testforpurity 中国药科大学药分教研室 第三章药物的杂质检查Testforpurity 药物杂质与限量 药物中一般杂质检查 特殊杂质检查与鉴定方法 杂质的检查方法 一 药物杂质与纯度药物的纯度 是指药物的纯净程度 药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素 杂质 ChP将任何影响药物纯度的物质均称为杂质 对药物纯度的认识随着分离检测技术的进步而提高 注意区别试剂纯度与临床用药品的纯度 第一节药物杂质与限量 例 纯度要求PethidineHydrochloride盐酸哌替啶 无效异构体I无效异构体II 二 杂质来源sourceandsortsofimpurities 1 生产过程中产生 酸度 水解试剂带入乙醇中不溶物 水解中间体 糊精 SO32 产品用H2SO3漂白可溶性淀粉 水解不完全 2 贮藏过程中产生 外界条件影响 日光 空气 温度 湿度 微生物等引起药物产生 例如 麻醉乙醚醛及有毒的过氧化物 按照来源分类 1 一般杂质 也称信号杂质 在多种药物中普遍存在的杂质 Cl SO42 PbAsFe 2 特殊杂质 也称有关物质 个别药物的生产及贮藏中引入的杂质 按毒性分类 有害杂质 PbAs 考察生产工艺 信号杂质 Cl SO42 反映药物的纯度水平按化学类别和特殊性分类 有机杂质 无机杂质 残留溶液 三 杂质的种类 杂质的限量 药物中所含杂质的最大允许量 限量表示 g g 百分之几 百万分之几 10 6 限量检查 检查所含杂质是否超过杂质限量的规定 通常不要求测定其准确含量 四 杂质的限量检查 limittest 杂质限量检查方法 杂质的限量检查多数采用对照法 也可采用灵敏度法和比较法对照法 取一定量 C V 与被检杂质相同的纯品或对照品配成对照品溶液 与一定量 S 药物供试溶液在相同条件下处理后 比较反应结果 以确定杂质含量是否超过规定 采用该法注意平行原则 对照液浊度 供试液浊度 杂质限量的计算 式中 L杂质的限度 C对照液浓度 g ml V对照液的加入体积 ml S供试品的量 g 注意 单位统一 例1 对乙酰氨基酚中氯化物的检查 样2 0g溶于100ml水中 取25ml检查Cl 与标准NaCl溶液 10 g ml 5ml对照液相比 不得更深 C 10 g mlV 5 0mlS 25 2 0 100 0 5g 第二节杂质检查方法 一 杂质的研究规范1 有机杂质在药品质量标准中的项目名称杂质的化学名称 某类杂质的总称 检测方法 2 杂质项目的确立针对性3 杂质限度的确定可根据原料药每日剂量来制定质控限度 4 杂质检查方法的选择与验证化学法 光谱法 色谱法 特别是HPLC 药物中杂质的检查主要是依据药物与杂质在物理性质和化学性质上的差异来进行 第三节一般杂质检查方法 条件 硝酸酸性条件 稀硝酸10ml 反应试剂 硝酸银试液1 0ml杂质对照 NaCl 10 g ml 灵敏度范围 50 80 g 50ml讨论 选择稀硝酸反应条件的意义 一 氯化物 Chloride 检查原理 比浊方法 同置于黑色背景上 自上向下观察 平行操作原则 3 若供试品有色 需经处理后方可检查 注意 干扰及排除 1 外消色法 如高锰酸钾中氯化物的检查 可先加乙醇适量 使其还原褪色后再依法检查 2 内消色法 倍量法 供试品有色处理方法 二 硫酸盐检查法1 原理是利用SO42 在盐酸酸性溶液中与氯化钡试液作用 生成硫酸钡的白色浑浊液 与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件下生成的硫酸钡浑浊液比较 以判断供试品中硫酸盐是否超过限量 2 条件 SO42 0 1mg 0 5mg 50ml 即相当于标准硫酸钾溶液1 5ml 酸度稀盐酸2ml 50ml 3 干扰的排除供试品有色 可采用内消色法 三 铁盐检查法 一 硫氰酸盐法1 原理Fe3 6SCN Fe SCN 6 3 红色2 条件 Fe3 0 01mg 0 05mg 50ml 即相当于标准铁溶液1 5ml 酸度稀盐酸4ml 50ml 3 干扰的排除 1 当有Fe2 存在时 加氧化剂过硫酸铵氧化Fe2 成Fe3 2 当供试液管与对照溶液管色调不一致 或所呈硫氰酸铁的颜色较浅不便比较时 可分别移入分液漏斗中 加正丁醇或异戊醇提取 分别取提取液比色 二 巯基醋酸法1 原理巯基醋酸还原Fe3 为Fe2 在氨碱性试液中与Fe2 作用生成红色配位离子 2Fe3 2HSCH2COOH2Fe2 SCH2COOH 2H SCH2COOHFe2 2HSCH2COOHFe SCH2COOH 2 H Fe SCH2COOH 2 Fe SCH2COOH 2 2 2H2O 2OH 2 说明在加巯基醋酸溶液前 先加枸橼酸溶液 使其与铁离形成配位离子 以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉淀 此法灵敏度比较高 但试剂较贵 四 重金属 HeavyMetals 的检查 1 第一法硫代乙酰胺法适用对象 溶于水 稀酸和乙醇的药物原理 Pb2 醋酸盐缓冲液 硫代乙酰胺 CH3CSNH2 PbS 黄 棕黑 条件 介质 醋酸盐缓冲液 pH3 5 2ml试剂 硫代乙酰胺 CH3CSNH2 2ml杂质对照液 PbNO3 10 g ml 灵敏度范围 10 20 g 27ml 葡萄糖中重金属的检查 样4 0g溶于23ml水 加入2ml缓冲盐 依法检查 其重金属不得超过百万分之五 取标准铅 10 g ml v C 10 g mlL 5 10 6S 4 0g V 2 0ml 例2 注意 供试品如有色 需经处理后方可检查 1 外消色法 在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液 2 内消色法 3 改用第四法 微孔滤膜过滤法 第二法 炽灼后的硫代乙酰胺法适用对象 含芳环或杂环的有机药物 如苯佐卡因 甲硝唑第三法 硫化钠法适用对象 溶于碱的药物或在稀酸产生沉淀的药物 如磺胺类 巴比妥类 C垫圈 外径10mm 内径6mm D滤膜 直径10mm 孔径3 0 m E辅助滤板 CD A B F E 滤器下部 滤器上盖 连接头 微孔滤膜过滤法检查重金属装置 五 砷盐 arsenic 第一法古蔡氏法Gutzeit第二法Ag DDC法白田道夫法Bettendorff 国内外常用方法 古蔡氏法 SbH3 HgBr2 SbH2 HgBr HBr锑斑 Zn HCl 二乙基二硫代氨基甲酸银法Ag diethyldithiocarbamateAg DDC法 白田道夫法 检查砷盐仪器装置 8cm 18cm 有孔玻璃旋塞 导气管 AsH3发生瓶 六 干燥失重 lossondrying 恒温干燥干燥剂干燥减压干燥热分析法thermalanalysis TA 干燥失重物主要指水分 结晶水或吸附水 或挥发性物质 七 水分测定 费休法或K F法 是在1935年由卡尔 费休提出的测定水分的容量方法 属于碘量法 对于测定水分最为专一 也是测定水分最为准确的化学方法 费休氏法和甲苯法 八 炽灼残渣检查法 residueonignition BP称硫酸灰分 sulphatedash 是检查有机药物中混入的各种无机杂质 常采用重量方法进行检查 残渣及坩埚重 坩埚重残渣 100 供试品重 九 易炭化物检查法 是检查药物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有机杂质 这类杂质多数结构未知 常采用与标准比色液比色的方法进行检查 标准比色液为CoCl2 K2Cr2O7 CuSO4 十 残留溶剂测定法 主要检查药物在生产过程中引入的有害的有机溶剂 如苯 氯仿 二氯甲烷 吡啶 甲苯 环氧乙烷 二氧六环等 常采用气相色谱法方法进行检查 常用的方法有二种 直接进样法和 顶空进样法 试用于挥发性大的样品测定 色谱系统性试验的要求 1 N 1000 2 用内标法测定时 要求R 1 5 3 外标法测定时 待测物的峰面积的RSD 10 残留有机溶剂测定的方法和限量 返回 十一 溶液颜色检查法 溶液颜色检查法是控制药物中有色杂质量的方法 中国药典收载有三种方法 1 标准比色液进行比较的方法 标准比色液2 分光光度法3 色差计法通过测定供试品与标准比色液或水之间的色差值 K2Cr2O7黄 绿 CoCl2橙黄 橙红 CuSO4棕红 是检查药物中的微量不溶性杂质 常采用与浊度标准液比浊的方法进行检查 浊度标准液制备原理 CH2 6N4 6H2O6HCHO 4NH3HCHO H2N NH2H2C N NH2 H2O甲醛腙白色混浊不同级号浊度标准液 十二 溶液澄清度检查法 嗅味及挥发性的差异颜色的差异溶解行为的差异旋光性质的差异吸附或分配性质的差异对光选择吸收性质的差异 第四节特殊杂质检查 物理性质上差异 酸 碱性质的差异氧化还原性的差异杂质与一定试剂产生沉淀杂质与一定试剂产生颜色反应杂质与一定试剂反应产生气体 化学性质上差异 旋光性质的差异 Ch P规定黄体酮在乙醇中的比旋度为 186 198 黄体酮及其中间体的比旋度 溶剂 乙醇 化合物浓度 温度 D黄体酮1 1 420 25 193 4 醋酸双烯醇酮0 920 31 2 醋酸妊娠烯醇酮 1常温 20 2 220260300nm 肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线 max310nm 吸附或分配性质的差异薄层色谱法TLC 一般要求 颗粒直径10 40 m薄层涂布 无粘合剂含粘合剂 常加入10 15 煅石膏 CaSO4 2H2O 180 烘4h 或0 5 0 7 羧甲基纤维素钠水溶液 比移值 常用方法 杂质对照品法供试品自身对照法对照药物法 供试品10 lN 甲基哌嗪10 l50mg ml50 g ml 枸橼酸乙胺嗪I2蒸气显色 规定 如显杂质斑点 不得多于2个 其颜色与对照品主斑点相比较 不得更深 地塞米松磷酸钠地塞米松20mg ml0 20mg ml 如有1 2个杂质点超过时 应不得深于0 01 对照液的主斑点 其中有1个杂质点应不深于0 002 供试品的主斑点 氨苯砜中检查 有关物质 规定 0 01 供试品 100 g ml 1 供试品 10mg ml 0 002 供试品 20 g ml 高效液相色谱法HPLC 主要方法 峰面积归一化法不加校正因子的主成分自身对照法加校正因子的主成分自身对照法 用于有杂质对照品时 杂质的含量测定 内标法加校正因子测定供试品中杂质的含量 用于有杂质对照品时 杂质的含量测定 外标法测定供试品中某个杂质或主成分的含量 用于有杂质对照品或杂质对照品易制备的情况 供试品 供试品 内标 练习与思考 A型题 1 含锑药物的砷盐检查方法为A 古蔡法B 碘量法C 白田道夫法D Ag DDCE 契列夫法 2 药物中杂质的限量是指A 杂质是否存在B 杂质的合适含量C 杂质的最低量D 杂质检查量E 杂质的最大允许量3 中国药典中收载的砷盐检查方法为A 摩尔法B 碘量法C 白田道夫法D Ag DDCE 契列夫法 B型题 A 稀HNO3B 硫代乙酰胺试液C BaCl2试液D Ag DDC试液E NH4SCN试液1 铁盐检查2 硫酸盐检查3 氯化