药物对呼吸系统的毒性作用

药物对呼吸系统的毒性作用第一节 呼吸系统的结构和功能(略)第二节 药物对呼吸系统毒性机制一、肺脏对药物易感性的原因1、药物的肺动力学特征所致： 肺泡膜总面积大、肺泡壁薄、肺循环血流缓慢，药物和肺组织接触机会多。2、药物在肺脏的积聚和代谢所致： 药物在肺组织的高浓度摄取及它的活性代谢产物都可导致肺局药部的毒性反应。3、药物在肺组织沉积所致：拦截、碰撞、沉降、扩散二、药物呼吸系统毒性作用机制 1、呼吸中枢抑制：吗啡、藜芦2、呼吸肌麻痹：箭毒类筒箭毒碱：竞争性地阻断骨骼肌N2受体,引起呼吸机松弛。3、氧化损伤：呋喃类这些氧自由基可导致肺泡弥漫性损伤，肺泡上皮通透性增高，肺泡内有纤维素样渗出物、透明膜形成、出血、水肿（急性肺损伤），继之肺间质成纤维细胞增生，形成肺间质纤维化（慢性肺损伤）。 4、对肺泡的直接损害：多柔比星(阿霉素)阿霉素：嵌入DNA，产生细胞毒作用，对肺泡产生直接损害。5、细胞内磷脂的沉积：胺碘酮胺碘酮：对肺的损伤主要是引起细胞内磷脂分解代谢障碍，导致肺泡巨噬细胞和肺泡II型上皮细胞内磷脂沉积。6、介导P物质的释放：紫杉醇Z 肾上腺素能神经,释放NA，兴奋2受体，气管舒张;Z 胆碱能神经,释放Ach,兴奋M受体，气管收缩.Z 非肾上腺素非胆碱能神经（NANC）P物质，参与炎症反应。如紫杉醇:促进P物质释放，引发炎症反应，导致肺部损伤。7、致癌变作用：环磷酰胺与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，也可干扰RNA合成-肺癌。三、药物对呼吸系统毒性作用分类(一) 抑制呼吸作用1、中枢性呼吸抑制： 中枢性麻醉药、镇痛药、镇静催眠药等。 (急性中毒死亡原因)2、外周性呼吸抑制： 肌肉松弛药、氨基苷类抗生素、多粘菌素B、硫酸镁、钙拮抗剂等。(二) 呼吸道（毒性）反应1、鼻塞 甲基多巴、哌唑嗪、普萘洛尔等。2、喉头水肿： 药物变态反应：抗生素、中药注射剂。3、哮喘4、咳嗽(三) 肺水肿1、肺损伤及肺血管通透性增高 （抗肿瘤药物损伤肺组织细胞）2、抑制呼吸缺氧，肺血管通透性增加 （镇痛药、苯二氮卓类）3、心肌损伤、左心衰竭肺水肿 （抗肿瘤药、钙拮抗剂）(四) 肺炎及纤维化1、 肺炎：急性肺损伤 急性损伤机制1）上皮细胞损伤： 纤毛上皮细胞、 Clara细胞、肺泡上皮型和型细胞2）肺表面活性物质减少：直接作用、脂质过氧化3）肺氧化损伤机制 药物产生有害的活性氧自由基，导致过氧化损伤作用。 常见类别1) 药物过敏性肺炎-型变态反应，肺泡巨噬激活2) 药物性红斑狼疮样肺炎免疫复合物沉积在肺泡壁3) 药物间质性肺炎-型变态反应，侵犯肺泡壁及肺泡周围组织2、肺纤维化：慢性肺损伤1) 部位：肺间质、小气道2) 病因：肺血管内皮细胞、肺泡上皮细胞持续性损伤炎症反应（炎性细胞和炎性介质参与）增生、代谢紊乱加重。3) 病理学标志：肺泡间质中胶原纤维的病灶染色增多4) 多种药物：马里兰、博莱霉素、卡氮芥、环磷酰胺、胺碘酮、醛固酮类等。典型药物：（1）博来霉素l 引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至呼吸衰竭l 损害结果：毛细血管内皮细胞和型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血；型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚。（2）环磷酰胺l 可引起肺纤维化l 可能机制：由细胞色素P450代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过氧化作用(五) 肺栓塞1、血管内皮细胞损伤（抗肿瘤药物损伤肺内皮细胞）2、血液高凝血状态 （口服避孕药、皮质激素抑制纤维蛋白溶解、血小板增多）(六) 肺出血抗凝血药物、抗血小板药、纤维蛋白溶解药，过量使用-诱发肺出血。(七) 肺动脉高压减肥药阿米雷司、芬氟拉明、口服避孕药、麻醉药品等，可促进肺血管平滑肌增殖和收缩，引发肺动脉高压。(八) 肺癌p 可能机制： 1.致癌剂或其代谢产物引起DNA损害； 2.活性氧引起DNA损害p 苯巴比妥类药物第三节 常见的呼吸系统毒性药物一、药物性肺炎 1、过敏性肺炎： 青霉素类、红霉素、磺胺类、氟嗪酸、呋喃妥因、氯丙嗪、安痛定、对氨基水杨酸钠、干扰素、甲氨蝶呤、三氮唑核苷、氟脲嘧啶、吲达帕胺、皮质激素等。2、药源性红斑狼疮样肺炎： 青霉素类、磺胺类、头孢菌素类、四环素类药物可能是因为参与了免疫反应而引起红斑狼疮样肺炎。灰黄霉素、呋喃妥因、肼苯哒嗪、乙内酰胺、普鲁卡因胺等可引发患者体内产生核抗体从而引发此类病变。3、间质性肺炎： 抗肿瘤药如甲氨蝶呤、博莱霉素、丝裂霉素、环磷酰胺、 氟达拉宾等。二、药物性肺纤维化 醛固酮类药物、盐酸胺碘酮，马利兰（白消安），博来霉素，卡氮芥，环磷酰胺及异环磷酰胺等。三、药物性哮喘 如解热镇痛类药，抗菌药、酶类药物及生物制品，受体阻滞剂，2受体阻滞剂，氢化考的松、色甘酸钠等气雾剂，胆碱类药物，麻醉类药物等。四、药物性肺水肿 如镇痛药，镇静催眠药，降压利尿药，钙通道阻滞剂，抗肿瘤药五、肺栓塞q 化疗药如环磷酰胺、氨甲蝶呤、丝裂霉素等可使蛋白质中的硫缺乏，抗凝血酶减少而形成血栓；q 口服避孕药可致肺血管血流速度减慢、血液凝固性增高而促进血栓形成；q 肾上腺皮质激素如泼尼松、地塞米松等可通过抑制纤维蛋白溶解，使血小板增多而诱发血栓形成。六、其它1、肺出血：抗凝血药、奎尼丁2、肺癌：镇静催眠药3、肺动脉高压：减肥药、抗高血压药，口服避孕药以及静脉注射麻醉药品。4、肺血管炎：碘化物、苯妥英钠、汞制剂、青霉素和磺胺类药物等。第四节 呼吸毒理学研究方法一、整体试验大体解剖及一般情况检查 呼吸功能检查 肺脏的生化检查: 支气管肺泡灌洗液(BALF)的检查 肺组织羟脯氨酸的测定 组织病理学检查二、支气管肺泡灌洗以纤维支气管镜嵌入到支气管以下肺段或亚肺段水平，反复以无菌生理盐水灌洗、回收的一项技术。对其回收液|通过对支气管肺泡灌洗液进行细