氟试剂介导金催化二氟取代反应机理的理论研究

氟试剂介导金催化二氟取代反应机理的理论研究Theoretical investigationon the Mechanism of Selectfluor-medited Gold catalyzed DifluorinesubstitutitionAbstract: Metal Complexes of N-Heterocyclic Carbenessynthesizedfor the first time in1968. Because of its high active and high selectivity, it shows good catalyticperformance and has been widely used in organic synthesis for decades. Among them, the fluorine reagent mediated gold catalytic build C-F bonding has been booming in recent years, and applied in green chemistry, life science, drug synthesis and other fields. However, compared with the development of organic synthesis practice aspects, theoretical research of it is relatively backward. Therefore, in virtue of the tool of quantum chemistry, the research on C-F the bonding of gold catalytic organic synthesis has a guiding significance and can also explain phenomena appeared in the reaction process. Based on molecular level and with the help of quantum chemistry tools, this paper uses the DFT algorithm to make theoretical research on the micro-mechanis of reaction process where synthesis3,3-difluoro-2-substituted-3H-indoles catalyzed by gold.Results。 indicate that gold catalytic C-F bonding experience aAuI/ AuIII redox and fluorine reagent acts as an oxidizing agent in this cycle where the complex of Au+ is oxidized to complex of Au3+, and then, by redox, this complex forms intermediates C-D with fluorine added, eventually, the final reaction product forms. The barrier of the path is calculated and compared with the existing reaction path barrier.Key words:transitionmetalcatalysis, densityfunctionaltheory, Selectfluor，DFT目录摘要IAbstractII引言1第1章绪论21.1过渡金属化学21.2均相金催化31.3C-F成键理论研究进展41.4算机模拟计算51.5研究内容5第2章理论基础与研究方法52.1从头算法62.2密度泛函理论62.3计算软件简介7第3章有关C-F成键机理的结论73.1计算方法及参数设置83.2计算模型和优化93.3结果和讨论103.4结论15致谢17参考文献18附录19引言由于氟原子特殊的外层电子结构和半径小的特点，含氟的有机化合物具有特殊的物理化学性质，在很多的领域应用广泛。然而，目前已有的的天然含氟有机化合物数目并不多，合成更多的含氟有机物很有必要。但是，因为F离子的亲核能力比其它同族卤素原子弱，C-F键的构建存在一定的难度，与其他的催化反应研究比较，氟化催化反应的研究进展起步比较晚。在过去的许多年里，过度金属作为催化剂催化构建C-C键，C-X键的方法有很多的报道，相比较传统氟化反应局限于一些小分子，过度金属催化构建C-F键能够合成一些特定位置氟化的复杂化合物。随着计算机模拟科学和相关学科的发展，尤其是计算机硬件得发展带来的是计算方法得革新，像M06，B3LYP都是很常见的量子化学方面的计算方法，在相关的领域都有很多的应用，在材料表面、界面、分子动力以及生物学科等方面也涉及到很多，尤其在凝聚态物理等学科的发展中展现出其巨大优势和潜力，这些方法将使我们从微观上更全面的了解反应途径，为实验提供理论基础与参考数据，是人类发展的一大笔财富。本论文基于分子水平，借助量子化学工具，运用DFT算法对氟试剂介导的金催化2-炔基苯胺合成3,3-二氟-2-取代-3H-吲哚反应中的微观机制进行理论研究。设计了一条反应路径并检测了这条反应路径的能垒，与原有文献中的反应路径进行比较。第1章绪论1.1过渡金属化学化学有无机化学和有机化学之分，从弗里德里希维勒开始，这两个机械分类之间的界限已经不是那么明显，两者相互渗透，共同发展，金属有机化学正是两者之间的交叉学科，是研究含有C-M键化合物的化学。C-M键化合物发展历程大致如下：有十七世纪二十年代的被称为蔡氏盐的含有铁元素的有机化合物，十七世纪三十年代合成的含有砷的有机砷化合物，十九世纪初合成了第一个含有元素锌的有机化合物Zn(C2H5)2,十九世纪中期含有铁元素的有机化合物1。 Zn(C2H5)2 蔡氏盐从第一个金属有机化合物合成成功到开辟了络合物的二茂铁，金属有机化学在二十世纪六十年代发展迅速，诺贝尔化学奖的得主就有7人，从上世纪六十年代至今的五十年来，金属有机化学成了化学中不可缺少的一部分。金属有机化学中的过渡金属有机化学在有机合成、绿色化学、生命科学，医药研究等领域应用广泛。此外，过渡金属有机化合物作为催化剂推动了催化化学的发展，使得许多有机合成反应更加高效2。过渡金属化合物在生物化学研究方面也很有很多应用，含过渡金属的抗癌药物、杀菌剂、农药中含氟的杀虫剂等3，生物体内含有金属的酶，铜蓝蛋白、细胞色素氧化酶、氨基酸氧化酶等。这些酶对生物的成长起着至关重要的作用，例如，脑细胞中的细胞色素氧化酶缺失会引起许多神经变性疾病，如记忆衰退、思维紊乱等症状；血浆中的铜蓝蛋白可以参与血浆中铁离子的运输等等。1.2均相金催化金具有化学惰性，与大部分化学物质都不会发生化学反应，金也的发现比较早，人们以往的观念认为，金极具化学惰性，有真金不怕火炼一说，随着过渡金属有机化学的发展，过度金属具有的化学性质也逐渐得到了人们的重视。金作为过渡金属家族中的一员，自古以来金都作为一种贵金属来使用。金有催化的能力，直到最近才被发现，从此，金的催化能力受到了化学家的广泛关注，近几十年来，金作为催化剂出现在有机合成中的报道越来越多。金的配位化学开始于十九世纪，但是金作为催化剂是1986年，化学家Yoshihiko Ito和TamioHayashi第一个采用金化合物作为均相有机合成醛醇缩合反应催化剂，这些分散的报道最终在20世纪末吸引了一批科学家，从此金催化迅速的发展，金催化剂也得到了更广泛的应用，金催化成为催化界研究的热点。出现了越来越多类型的金催化剂如Ph3PAuCl等。金催化化学的发展带来的是更高效的有机合成方法。如对碳碳不饱和键的亲核进攻，具有代表性有以下几个：烯炔环异构化反应、炔丙酯重排反应、烷氧甲酰化反应。再有就是炔丙酯重排反应和碳氢键的活化4。金催化剂能够通过活化烯烃、炔烃等不饱和烃类的分子加成反应，可以构建碳碳键以及碳杂键，如碳氧、碳硫键，反应具有很好的选择性。Ph3PAuCl是一种特殊的路易斯酸，与不饱和碳碳键具有很好的亲核性，Fiirstner教授将其定义为兀酸5。通过量子化学的方法可以得出，一价金能够进攻不饱和的三键。2003年有了在水相条件下金催化的醛和炔、胺反应得到对应的炔丙基胺的反应，且反应产率较高6。反应过程是金离子进攻不饱和的三键，生成含有金的中间体，由于金络合物的催化作用，最终得到炔丙基胺，反应中正一价的金通过还原得到。2006年也有关于MePAuCl催化的炔与邻炔基苯甲醛衍生物的串联反应7，反应过程中有了金催化的C-H的活化。在2009年，有一篇金催化相关的论文发表，在这篇报道中，金作为类似耙催化的偶联反应8。一价金可以快速地被氟试剂氧化为三价金，然后通过还原消除得到偶联产物。1.3C-F成键理论研究进展含氟有机化合物近十几年在农药，医药等领域应用越来越广泛，然而天然有机化合物中很少含有氟原子，因此，人工合成含有氟元素的有机化合物非常有必要。有机化合物直接氟化的方法很少，且氟化条件非常严格，过去的几十年里，过渡金属催化碳杂原子成键很多，很少有C-F成键的相关报道。仅有的报道是通过C-Pd键的氧化断裂来构建C-F、氟钯化反应、金催化的串联环化反应、氟试剂参与的均相金催化构建C-F成键9。在氟试剂介导的金催化构建C-F成键这种比较新型的有机合成含氟有机物的方法中，它的反应机理如下，氟试剂被认为是作为氧化剂的角色，氧化各种AuI中间体，进而促进AuI/AuIII氧化还原催化循环来完成构建C-F成键。1.4算机模拟计算随着计算机技术的飞速发展，计算方法和计算能力上的巨大进步，化学工作者们越来越多地使用计算工具，因此，量子化学也迎来了新的革命，量子化学中计算方法的种类越来越丰富。这些方法中，计算机模拟计算方法（DFT）可以计算上百个原子。建立并优化分子模型，直观的看到分子的结构以及外层电子之间的相互作。它还能够计算和显示分子的轨道，电荷分布，静电势图并能够设计化学反应的途径，研究分子结构和分子活性之间的关系10。它还可以预测尚未合成的有机化合物的性质。为有机合成提供理论方面的补充。计算机技术的发展带来的是量子化学研究方法的发展和完善，量子化学的发展也带动了化学各个分支学科的发展，还为相关学科，例如材料学，生命科学，绿色化学的分展起到了推动作用。在M06泛函理论已经成熟的应用于过渡金属催化的有机合成反应的今天，本论文我们通过M06泛函应用于金催化的有机合成反应，采取建立分子模型并计算进行可行性论证，计算出每一个中间体和过渡态的驻点结构，随后比较各个决速步势垒，最后得出结论。1.5研究内容这些年以来，随着量子化学理论方法和计算机硬件的发展，各种各样的计算软件不断出现，为理论研究提供了重要工具。本文中采用量子化学中常用的软件GaussView 5.0建立并计算分子模型，进行了构型优化，频率震动分析的计算在M06程序中进行。并且运用作图软件CYL是优化模型更加直观。第2章理论基础与研究方法众所周知，从牛顿开始，物体宏观的运动状态已经可以由牛顿三大定律来描述，比如物体运动速度、瞬时速度，加速度、物体所在位置，位移等等。但是属于微观领域的原子光谱、光电子效应等等的这些现象，已经超出了三大定律的应用范围。量子化学的出现，很好的解决了这些问题，微观领域的现象经典力学并不能给出答案却在量子力学中给出了合理的解释。并且量子力学还为微观粒子的运动涉及到的一些原理和假定在计算化学方面奠定了基础，成为微观世界必要的的理论研究工具。2.1从头算法在最初求解N电子体系的方程时，只是在自恰场水平上的计算，近似地用一个平均场来代替，自洽场理论没有考虑反对称化，因此，这种计算符中不包含交换项，也没有用到数学上精确的计算方法。而从头算法来是基于三个物理模型的量子化学理论，是用数学的方法求解全电子体系的方程。从头算法还是量子化学中一种简便的计算方法，它的发展，使得化学不再是一门纯实验的学科，而与数学产生了和多联系。目前的从头计算法包括HF方程，和在HF方程基础矫正过的方程。与半经验方法相比，从头算法精度较高，但是耗时长11。二十世纪三十年代，Fock考虑到多种因素的影响，于是在不断地尝试中就有现在的HF方程12。 (2-1) 1951年，HF方程有的到了更进一步的发展，在所选基数得到的空间中用矩阵表示，就得到了HFR方程 (2-2) (2-3)2.2密度泛函理论二十世纪二十年代，由两个英国人建立了由两个人名字命名T-F模型，这个模型被假设为是一个电子间无相互作用，电子密度均匀的理想模型13，这就是最初的密度泛函理论。这个理想模型能很好地解释外层电子运动，但是却于现实有很大的差别。在这之后，两个人在理想模型的基础上，不断地研究，终于提出了计算真实体系的KS方程式2-5，体系中的能量E、动能T、电子间的相互作用有如下关系：E=T+=F（2-4）与其它算法相比，公式2-4大大减少了计算量并提高了计算的精度。对于真实的电子体系研究有很大的帮助。（2-5）在公式（2-5）中。体系的基态密度和外电势有一一对应关系，在密度泛函理论原理计算中，把电子密度作为基本变量，由此以来大大简化了数据处理难度13。2.3计算软件简介本次设计的氟试剂介导金催化二氟取代反应用到了很多软件，如专业的数学作图工具OriginPro 8、化学基本作图工具ChemDraw和CYLview以及量子化学常用GaussView 5.0。GaussView是量子化学中功能强大的软件，它的执行程序可以在不同的服务器上进行计算，个人的计算机或者是工作站的大型计算机。用到的化学工具CYLview使本论文更加直观，在工具栏style中设置优化好模型的样式，设置步骤如下styleshinysmall。设计中用到的ChemDraw软件勾选工具栏view中show main tools、showgeneraltoolbar、showstyle toolbar、showchemical warnings。设置好以后就可以画出整个设计反应路径中的平面结构图。立体图形及计算用到GaussView 5.0。打开用GaussView中DFT算法优化好的log文件分子模型opengenerate，得到立体模型，将修饰好的立体模型在ChemDraw中加入文字，就可以得到如3-2结果和讨论中的图片。反应途径中的活化能计算需要准确的计算方法和准确的过渡态，而反应途径中过渡态的确定十分困难，需要像GaussView 5.0这样的专业量子化学工具，用GaussView建模：首先依据底物分子分子式建模，基于密度泛函理论(DFT)，进行了构型的优化，对于碳, 氢,氮, 氧，硫等非金属原子，使用了6-31g基组，而对含有金属原子的大分子采用6-31G赝势基组，在相同的理论基础上对各反应途径上的结构振动频率计算和优化，来确定所输出文件的过渡态和中间体，过渡态的输出文件log-energy中只有一个负数，中间体的log-energy中没有负数14。计算出来的中间体和过渡态的数据用OriginPro 8作图，来确定过渡态结构两边连接的两个最小点的结构是否对应该过渡态的前一个中间体和后一个中间体。1) 优化：把构建好的分子模型进行需要的能量优化。2) 性质计算：调节过程中各过渡态原子间的键长、角度等相关内容进行计算15。3) 数据分析：把已有的反应路径与模型优化后数据进行对比，再考虑相关理论公式分析并得出结论。第3章有关C-F成键机理的结论本文拟对氟试剂作为均相金催化偶联反应的氧化剂，反应过程中加入许多有利于反应得小分子，水、四氟化硼等，以2-炔基苯胺为模型底物合成3-二氟吲哚进行系统的理论计算研究。氟试剂介导的均相金催化有机合成，是一种新的合成方法，被广泛运用于偶联反应，氟化反应等，根据相关的报道16氟试剂通常被认为是氧化各种AuI中间体，促进AuI/ AuIII氧化还原循的完成，相关的反应机理可能有两种情况，一是在反应最初生成一个AuI催化剂和反应物配为的化合物，之后被氟试剂氧化，二是先氧化后配位17。目前两种都需要更多的实验数据证实。为了获得更详细的机理信息，探讨氟试剂在均相金催化中担任的具体角色，因此，进行相应的理论研究很有必要。3.1计算方法及参数设置对于能能量的计算，相关报道表明，M06泛函与其它几种常见的泛函如B3LYP, DFT-D3, M06L，BP86，B3PW91相比较，对于氟化体系的研究是可靠的。涉及到过渡金属的有机化合物，用的比较多的是B3LYP占到已知所有计算方法的百分之六十九，M06的比例仅为百分之五，但是在2013年以后，研究着越来越偏爱于运用M06计算，这种方法有它的优点，比如简单易用，因此M06计算越来越受欢迎18，两相比较，B3LYP应用者显得越来越少。所以本次计算，我们首选为对大多数人验证过的M06算法。对于含有碳, 氢, 氮, 氧，磷，硫等原子的像是设计路径中氟试剂、四氟化硼等分子模型，使用了6-31 G(d)基组，而对含有金原子的大分子模型像是中间体TS1R、TS1P、本次用到的催化剂P(CH3)3Au，采用了6-31G(d p)赝势基组19 20 21，在同等的理论水平上对各驻点的稳定结构进行了振动频率的计算，以确定反应物过渡态和中间体，过渡态的log文件中的负数为一个虚频且仅有一个，中间体没有虚频且计算出的energy应低于过渡态。在结果与讨论的OriginPro 8作图中可以直观的看到。对计算出来的过渡态结构进行验证，来确定过渡态结构两边连接的两个最小点的结构是否对应该过渡态的前一个中间体和后一个中间体。对于反应路径上涉及到的金催化剂，用P(CH3)3代替原有的复杂配体催化剂，使得计算时间大大缩短。对于小分子能量优化，在高斯算法中的输入文件为M06中的优化命令opt 5d，对于含有金属原子中间体TS1R、TS1P、Ph3PAuCl等的输入文件为opt，设计的整个的反应路径都是在过渡态计算出来的log文件的基础上再GaussView中进行恰当的调整并保存为能够提交计算的gjf格式，所以这一反应途径在计算上能量是逐个优化的，能量会逐渐降低，从而有机合成反应是易于的进行。3- 13.2计算模型和优化在催化剂的选择上，原子的个数越少计算的速度越快，在底物和反应条件都不变的前提下，我们首先用P(CH3)3作为一价金配合物来取代比较常见的Ph3PAuCl，以节省计算所用时间以及计算过程中所占用的内存，在催化二炔基苯胺合成双氟吲哚的路径上，反应过程中每一个分子的构型都在不断地变化，但是每一个优化过后的中间体和过渡态的构型是相似的，并且在每一个分子在Origin作图上都对应着势能面上的一个点，本论文先后计算和优化了五个过渡态和十一个中间体。小分子的模型有水、四氟化硼、氟试剂、NTF2。图表3-2是计算的底物和所用一价金催化剂。建立底物R的模型与AuI催化剂Ph3PAuCl，金原子与C2之间的距离设置为2.4 ，与C2的距离为2.2进攻下，C1与金成键，C-Au之间的键长2.1。在AuI的进攻下，碳碳三键断裂，苯环上的氮原子脱氢并与C2原子成环，TS1中的输入文件C2-N之间的距离设置为2.3，最终C2-N的键长为1.8。在氮原子脱氢模型中N1-H设置为1.1 ，N2-H设置为1.3 ，N2-H之间的键长1.04 。在氟试剂氧化AuI的TS3中F-Au之间设置为2.2，F-N之间的距离为1.8，这样的设计已经接近过渡态，但是没有计算出结果。在还原AuIII的TS4中，F-Au之间的距离设置为2.0，F-C之间的距离设置为2.2，C-Au之间的距离设置为2.2。3- 23.3结果和讨论过渡态是反应路过程中不稳定的结构，现实的有机合成中并不含有，在氟试剂介导金催化C-F成键的过程中我们根据能量越高，结构越不稳定的已有定论，设计并计算了六个过渡态，分别为脱氢的TS1、TS2、TS6、氧化的TS3、还原的TS4、加过量氟试剂的TS5，来完成整个的反应途径。整个设计如下图，首先为一价金催化剂进攻三键的加成反应如图Ts1R，碳碳三键断裂并与靠近含有氮原子的苯环连接的C1成键如图Ts1，第二步为脱氢后的氮原子与较远的C2成键Ts2，形成五元含氮杂环，第三步为氟试剂氧化一价金如下图Ts3，氟金成键。第五步还原三价金，F-Au键断裂，C-F成键就是产物Ts4PP。形成含有单氟的有几化合物，根据相关的期刊，在单氟化过后，在过量的氟试剂作用下进行双氟化反应。首先是氟试剂进攻C1原子，形成C-F键的同时，N-H键断裂。得到最终的产物-双氟吲哚即3,3-二氟-2-取代-3H-吲哚，在有机合成中含有单氟的Ts4PP的产率约为百分之七十五，双氟吲哚的产率则较低,从我们这次的计算中也可以看到，想要得到双氟吲哚的比较困难13。RTS1RTS1TS1PTS2TS2PTS2PPTS3TS3PTS3PPTS4TS4PTS4PP3.4结论经过计算，反应路径中各个结构的自由能和活化能如结果和讨论中的Origin图，反应的路径为，AuI络合物被氧化成AuIII络合物，经过AuI/ AuIII的氧化还原循环生成最终的单氟吲哚TS4PP，加入过量的氟试剂之后，经历了氮原子脱氢反应成为最终生成双氟的有机化合物，反应的整体经过为经由由底物R，中间体TS1R、TS1P、TS2R、TS2P、TS2PP、TS3R TS3P、TS3PP、TS4P、TS4PP，过渡态TS1、TS2、TS3、TS4、TS5、TS6生成最终的3,3-二氟吲哚，准确的过渡态的计算十分困难，要用到量子化学中高级的计算方法Gauss，而准确的过渡态对整个路径的活化能十分重要，在计算过渡态时，用到两种方法，一种是跟据相关的文献，确定大概的成键范围，固定键长优化后再输入TS文件计算过渡态，另一种是确定断键的范围，利用路径搜索（Scan文件）直接确定过渡态。相比较第一种方法，第二种方法费时但较为准确。设计得反应路径是在底物R优化后加入相应的分子逐个优化计算的，每一个过渡态都有与之相似构型的中间体。整个的设计路径活化能单位kal/mol。反应物TS1RTS1TS1PTS2RTS2TS2PTS2PPTS3活化能-4.3-3.8-5.3-1.4-1.3-1.4-1.235.8从表格及反应的活化能图可以看出，反应的第一步金催化成环较容易进行其活化势垒为0.5kcal/mol，成环之后，溶液中的阴离子NTf2脱去了多余的H离子，脱氢也是较容易进行的，其势垒仅为4.0kal/mol。脱氢之后是氟试剂对一价金的氧化过程，经过很多次尝试，目前尚未得出氧化加氟的过渡态结构，图表中的TS3的能量是估算值，当然，也不是完全估算，而是取的三个YES结构的能量。就目前的结果来看，氧化加氟是整个过程的决速步。量子化学的发展为带来的是化学研究方法的革新，为单纯的实验室实验补充了理论的指导。模拟计算的方法也使过渡族金属在理论催化领域的蓬勃发展，在有机合成实验中得到更高效的合成方法。附录R18P -1.35076800 0.00034800 -0.00066300Au 0.95537900 0.00002100 0.00003900C -1.99944800 -0.21790300 1.67721300H -1.65541100 0.59614700 2.32467500H -3.09741500 -0.21287900 1.64346100H -1.65615800 -1.17137900 2.09360500C -1.99907400 -1.34496100 -1.02675500H -3.09705100 -1.31838600 -1.00707300H -1.65455500 -1.23223200 -2.06058000H 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