肾病综合征完整版本

第五篇泌尿系统疾病 第四章 肾病综合征 NephroticSyndrome NS 1 掌握肾病综合征的临床表现 常见并发症2 熟悉肾病综合征诊断 鉴别诊断及治疗原则3 了解肾病综合征的病理类型 讲授目的和要求 讲授主要内容 概述病因病理生理病理类型及临床特征并发症诊断与鉴别诊断治疗 是各种肾脏疾病 主要是肾小球疾病所致的临床综合征 特征性的临床表现 大量蛋白尿 3 5g d 低血浆白蛋白 Alb 30g L 程度不等的水肿常伴高脂血症 概述 诊断必需 由多种不同病理类型的肾小球疾病引起 病因 肾病综合征 继发性 原发性 因外源性或内源性因素启动的免疫学过程引起肾小球损害 这些因素可以只是激活免疫过程 也可以在整个肾小球损害过程中持续存在 由生物化学缺陷所致 如先天性遗传性因素引起的蛋白质 脂质 碳水化合物代谢异常 以及对外源性有害物质的反应等 因血液动力学因素破坏了肾小球毛细血管完整性 原发性NS 肾小球疾病NS继发性NS 全身性 或系统性 疾病肾小球损害NS 原发性肾病综合征原发性肾小球肾病急性肾小球肾炎慢性肾小球肾炎急进性肾小球肾炎 继发性肾病综合征免疫性因素所致者 大多为伴免疫复合物形成 不伴有免疫复合物形成的多系统及代谢性疾病暂时性机械因素重金属中毒 金 铋 汞 锂药物遗传性疾病其他因素 免疫性因素所致者 大多为伴免疫复合物形成 狼疮性肾炎过敏性紫癜性肾炎多发性结节性动脉周围炎原发性混合性冷球蛋白血症混合性结缔组织病 干燥综合征炎症性肠病 溃疡性结肠炎 克隆氏病 结节病Goodpasture综合征新生物 不伴有免疫复合物形成的多系统及代谢性疾病糖尿病性肾小球硬化肾淀粉样变 原发性 继发性及多发性骨髓瘤 新生物妊娠相关性 子痫 先兆子痫 急进性高血压 暂时性机械因素缩窄性心包炎肾静脉血栓形成充血性心力衰竭重金属中毒 金 铋 汞 锂 药物青霉胺 非激素类消炎镇痛药巯甲丙脯酸 利福平氯磺丙脲 甲苯乙基内酰脲三甲恶唑烷二酮 抗惊厥剂 干扰素 造影剂海洛因 华法令 遗传性疾病Alport s氏征Fabry氏病指甲 膑骨综合征先天性骨病综合征 芬兰型 家族性肾病综合征 遗传性疾病 病理生理 一 大量蛋白尿 血浆蛋白的通透性 肾小球滤过膜 电荷屏障 分子屏障 受损 原尿中蛋白含量增多 大量蛋白尿 超过近曲小管回吸收量 滤过膜结构组成 机械屏障 电荷屏障 机械屏障 毛细血管内皮细胞窗孔 50 100nm 表面无薄膜覆盖 足细胞足突间裂孔 30 40nm 膜肾小球基底膜 电荷屏障 内皮细胞窗孔表面糖蛋白 负电荷 肾小球基底膜 负电荷 足突表面糖蛋白 负电荷 生理情况下 阻止血浆蛋白滤过肾小球的机制 分子大小选择性屏障 可阻止大分子血浆成份滤过分子大小屏障与滤过膜滤过孔径大小有关 以有效分子半径为限小于14A的 如GS 尿素可不受限制 自由滤过 20A者可滤过 但受限 如人血白蛋白分子半径35A 分子量6 9万即属此类 42A者则完全不能滤过 电荷选择性屏障 滤过膜各层均具有阴电荷上皮细胞 内皮细胞表面的蛋白 PolyseiticSialopeetein 基底膜内外稀疏层的硫酸肝素样物 Neparansulfate 可阻止带阴电荷的血浆成份滤过 滤过膜的特性 直径小于1 8nm的物质可自由通过滤过膜随着分子直径增大 滤过逐渐受到限制 可通过的最大直径为4 0nm滤过能力 阴离子 电中性物质 阳离子白蛋白分子直径3 6nm 因带负电荷 正常情况下不能被滤过 肾病综合征时 因各种原因可引起局部或整体的上述两种屏障作用减弱或消失 从而使大量的血浆成份从尿中丢失 引起显著的蛋白尿 NS发生蛋白尿的机理失去大小选择性屏障理论上GBM滤过孔孔径加大 长度缩短 每单位GBM面积上孔密度增加 以上两项均有 失去电荷选择性屏障由于GBM失去带阴电荷的分子 如糖蛋白 从而使GBM失去阴电荷其原因有分解增加 合成减少 带阳电荷的分子中了阴电荷 以上两项均有 二 低蛋白血症低蛋白血症是诊断肾病综合征的主要指标总蛋白 6g dl 白蛋白 3g dl低蛋白血症的机制GBM滤过 尿中丢失 肾小管的分解 肠道丢失 肾病综合征时血浆蛋白浓度变化 下降正常及不定升高白蛋白免疫球蛋白M A纤维蛋白原免疫球蛋白G补体C3 C4 C1q 因子旁路补体激活B因子血小板因子极低密度脂蛋白转铁蛋白低密度脂蛋白锌结合球蛋白 2巨球蛋白甲状腺素结合球蛋白VitD结合球蛋白脂蛋白脂酶高密度脂蛋白 因子 因子抗凝血酶 前列球素刺激因子 1抗胰蛋白酶C反应蛋白 三 水肿 水肿常为肾病综合征的首发症状 常隐袭发生 严重者常有浆膜腔积液 水钠潴留可使体重增加50 但水肿并不是诊断肾病综合征的必要条件 水肿的两时相部位依赖性全身性水肿严重程度与疾病严重性并无相关 但出现浆膜腔积液时则会出现呼吸困难 心肺功能不全 四 高脂蛋白血症与脂尿 高脂蛋白血症在NS中相当常见 但并非所有NS患者均有高脂蛋白血症 即高脂血症并不是诊断NS的必要条件 NS高脂血症的特点 LDL VLDL均高 故胆固醇及甘油三酯均升高 高脂血症病因 发病机理 由低蛋白血症所致肝脏过度合成脂蛋白血浆脂质清除障碍尿中脂蛋白脂酶丢失胰岛素缺乏 影响脂蛋白脂酶活性 高脂血症后果动脉硬化年龄提前 发病率增加 冠心病 心肌梗塞发病年龄提前 发病率增加 引起肾小球硬化 病理类型及临床特征 MCNS MinimalChangeNephroticSyndrome 微小病变FSGS FocalandSegmentalGlomerulosclerosis 局灶节段性肾小球硬化MN MembranousNephropathy 膜性肾病MPGN MembranoproliferativeGlomerulonephritis 系膜毛细血管增生性肾炎 膜增殖 MePGN MesangialProliferativeGlomerulonephritis 系膜增生性肾小球肾炎IgAnephropathy 一 微小病变型肾病 光镜 肾小球基本正常 近曲小管上皮细胞可见脂肪变性免疫病理 阴性电镜 广泛肾小球脏层上皮细胞足突融合 病理 左侧是正常的肾小球模式图 右侧是微小病变肾病的模式图 主要的特点是肾小球上皮细胞的足突广泛融合 肾小球没有明显病变 电镜观察左 正常肾小球足突右 肾小球足突广泛融合 此型约占儿童原发性NS的80 90 成人原发性NS的20 25 男性多于女性 好发于儿童 成人发病率较低 老年人发病率又呈增高趋势约30 40 病例可能在发病后数月内自发缓解90 病例对糖皮质激素治疗敏感 最终可达临床完全缓解 但复发率高达60 成人治疗缓解率和缓解后复发率均较儿童低 微小病变型肾病 二 膜性肾病 光镜 早期基底膜上皮侧排列整齐的颗粒样沉积 继之钉突形成 此后基底膜逐渐增厚 免疫病理 IgG C3呈颗粒状沿肾小球毛细血管壁沉积 电镜 早期基底膜上皮侧排列整齐的电子致密物 伴广泛足突融合 病理 左侧是正常肾小球的模式图 右侧是膜性肾病病理的模式图 有三个特点 第一是肾小球基底膜弥漫增厚 第二是在上皮下有蛋白电解质分泌物沉积 形成足突 第三个特点是足突细胞的弥漫融合 特点 中老年男性多见 病程进展缓慢 可自发缓解 易有血栓 栓塞并发症 部分早期患者糖皮质激素有效 Cap 壁增厚 膜性肾小球肾炎 HE染色 三 系膜增生性肾炎 光镜 肾小球系膜细胞和系膜基质弥漫增生 免疫病理 系膜区及毛细血管壁颗粒样IgA IgA肾病 IgG或IgM 非IgA系膜憎水性肾炎 沉积 电镜 系膜区电子致密物沉积 病理 系膜增生性肾小球肾炎 左 是正常肾小球的模式图 病变特点 系膜细胞和基质的增生以及上皮细胞足突的部分或广泛融合 特点 青少年男性多见 多有前驱感染 伴血尿为主 随病程进展高血压和肾功能不全发生率逐渐增加 糖皮质激素对肾病理改变轻的大量蛋白尿效果好 重者疗效差 一 感染 二 血栓 栓塞并发症 4 蛋白质及脂肪代谢紊乱 并发症 三 急性肾衰竭 四 蛋白质及脂肪代谢紊乱 一 感染 最常见最严重的并发症 原因 免疫抑制剂的长期使用引起机体免疫损害 尿中丢失大量IgG B因子 补体替代途径的成分 缺乏导致机体对细菌免疫调理作用缺陷 营养不良时非特异性免疫应答能力减弱 转铁蛋白 维持正常淋巴功能 和锌 胸腺素合成 大量丢失 局部因素 二 静脉血栓形成 高凝状态 IX XI因子下降 V VIII X因子 纤维蛋白原 血小板水平增加 血小板的粘附和凝集能力增强 抗凝血酶III和抗纤溶酶活力降低 激素和利尿剂的应用高脂血症 三 急性肾损伤 最严重并发症 指患者在48小时内肌酐绝对值升高26 5umol L 或较原先值升高50 或每小时尿量 0 5mg kg 且持续6小时以上 血流动力学改变肾间质水肿双侧肾静脉栓塞蛋白管型堵住远端肾小管急进性肾小球肾炎肾炎活动心源性因素药物因素 四 蛋白质及脂肪代谢紊乱 Ch LDL C明显升高 TG VLDL C升高 HDL C可高 可低或正常 Ch升高最早 其次为磷脂及TG ApoB明显升高 ApoC E轻度升高 肝脏合成Ch TG及脂蛋白增加脂质调节酶活性改变及LDL受体活性或数目改变导致脂质的清除障碍尿中丢失LDL增加 五 肾小管功能减退表现为糖尿 氨基酸尿 肾小管失钾 高氯性酸中毒 儿童多见 多种功能缺陷提示预后不良 六 骨和钙代谢异常VitD结合球蛋白和维生素D复合物尿中丢失 致1 25 OH 2D3减少 七 内分泌代谢异常 肾病综合征诊断标准 1 尿蛋白大于3 5g d 2 血浆白蛋白低于30g L 3 水肿 4 血脂升高其中 1 2 两项为诊断所必需 诊断与鉴别诊断 需进行鉴别诊断的继发性NS病因有 1 过敏性紫癜肾炎 好发于青少年 典型皮疹有助于鉴别诊断2 系统性红斑狼疮 好发于青少年和中年女性 依据多系统受损的临床表现和免疫学检查可检出多种自身抗体 一般不难明确诊断3 乙型肝炎病毒相关性肾炎 国内依据以下三点进行诊断 血清HBV抗原阳性 患肾小球肾炎 并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球肾炎 肾活检切片中找到HBV抗原 4 糖尿病肾病 糖尿病病史及特征性眼底改变5 肾淀粉样变性 好发于中老年 肾淀粉样变性是全身多器官受累的一部分 主要累及肾脏 肝和脾等器官 常需肾活检确诊6 骨髓瘤性肾病 好发于中老年 有多发性骨髓瘤的特征性临床表现 如骨痛 血清单株球蛋白增高 蛋白电泳M带及尿本周蛋白阳性 骨髓象原始 幼稚浆细胞异常增生 一 一般治疗 有严重水肿 低白蛋白血症者需卧床休息水肿消失 一般情况好转后 可起床活动水肿时应低盐 3g d 饮食正常量0 8 1 0g kg d 的优质蛋白 富含必需氨基酸的动物蛋白 饮食少进富含饱和脂肪酸 动物油脂 的饮食 而多吃富含多聚不饱和脂肪酸 如植物油 鱼油 进食富含可溶性纤维 如燕麦 米糠及豆类 的饮食 肾病综合征患者利尿治疗的原则 不宜过快 过猛 以免造成有效血容量不足 加重血液高黏倾向 诱发血栓 栓塞并发症 应用白蛋白 白蛋白低于25g L伴全身水肿或浆膜腔积液利尿后出现肾灌注不足表现肾间质水肿引起的急性肾衰水肿的治疗 限钠饮食利尿剂高凝状态的治疗 肝素 尿激酶 华法林 降低尿蛋白 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 开搏通洛汀新血管紧张素受体 拮抗剂 ARB 科素亚代文安博维饮食控制 降蛋白尿治疗的机制 入球小A 出球小A 收缩入球小A低蛋白饮食NSAID潘生丁 扩张出球小AACEIARB 球内压 出球小A扩张 出球小动脉 尿蛋白 ACEI致扩张出球小动脉 扩张入球小动脉 从而降低球内高压 高灌注及高滤过 三高 作用机理 通过抑制炎症反应 抑制免疫反应 抑制醛固酮和抗利尿激素分泌 影响肾小球基底膜通透性等综合作用而发挥其利尿 减轻尿蛋白使用原则和方案 起始足量 缓慢减药 长期维持 1 糖皮质激素 与激素治疗反应有关的概念激素敏感 激素治疗后8周内尿蛋白转阴缓解 尿蛋白转阴或微量保持3天以上复发 缓解后再出现3天以上的 2 的蛋白尿频繁复发 6个月内 2次复发或1年内 3次复发激素依赖 激素减量或停用后2周内复发激素抵抗 激素治疗8周后肾病综合征不能缓解 成人 12周 FSGS 16周 难治 根据患者对糖皮质激素的治疗反应 可分为激素敏感型激素依赖型激素抵抗型不良反应 长期应用可出现感染 类固醇性糖尿病 骨质疏松等不良反应 少数可发生股骨头无菌性缺血性坏死 需加强监测 及时处理 满月脸 水牛背 向心性肥胖 皮肤变薄 痤疮 多毛 低血钾 高血压 高血糖 糖尿 骨质疏松 肌肉萎缩等 可用于 激素依赖 或 激素抵抗 的患者 协同激素 若无激素禁忌 一般不作为首选或单独治疗用药 2 细胞毒药物 环磷酰胺 最常用 具有较强的免疫抑制作用 主要不良反应为骨髓抑制及中毒性肝损害 并可出现性腺抑制 脱发 胃肠道反应及出血性膀胱炎氮芥 最早用于治疗NS 治疗效果较佳 因局部组织刺激作用强 胃肠道反应严重 骨髓抑制作用明显 临床已少用硫唑嘌呤 亦有使用报道 但疗效较弱 环孢素 用于激素抵抗和细胞毒药物无效的难治性肾病综合症 微小病变型肾病 激素联合烷化剂治疗主要为有病变进展高危因素者 激素治疗