变异性鼻炎发病机制综述

浅谈变异性鼻炎发病机制【摘要】变异性鼻炎被认为是个体遗传易感因素和接触环境因素相互作用导致机体异构失调的一种疾病。变应性鼻炎是指特应性个体接触致敏原后，由IgE介导的炎性介质(主要是组胺)释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜慢性炎症反应性疾病。临床多表现为阵发性喷嚏、清水样鼻涕、鼻塞、鼻痒等。近年来，由于变异性鼻炎的发病率在全球呈上升趋势，严重危害了人们的身心健康，因此其发病机制也成为人们共同关心和研究的重点。本文将详细介绍近代变异性鼻炎的发病机制的研究成果。【关键字】变异性鼻炎 发病机制 一、基本发病机制 目前，多数学者认为，变异性鼻炎发生和发展多与 IgE参与的型变态反应有关1。当特应性个体接触变应原后，机体内产生相应的免疫球蛋白E(IgE)抗体(亦称反应素)，IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE 受体结合2，而完成机体对变应原的致敏过程。当患者再次接触变应原后，肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放生物活性介质如组胺、白三烯等，这些介质引起毛细血管扩张、血管通透性增加、腺体分泌增多等病理变化，机体处于过敏状态。又有研究表明变应性鼻炎过程分为速发相反应和迟发相反应3。速发相反应出现于机体接触变应原后数分钟，肥大细胞在此阶段起核心作用，其脱颗粒释放炎性介质如组胺、白三烯类、前列腺素、类胰蛋白酶、肝素和神经肽，导致患者出现打喷嚏、流清涕、 鼻塞和鼻痒等 AR 症状，约50%患者在速发相反应后 412 h 有迟发相反应4。这一阶段可由肥大细胞激发，也可由 T 细胞激发，标志是中性粒细胞表面的细胞间黏附分子(ICAM1)的表达，主要表现为鼻黏膜充血、嗜酸性粒细胞及巨噬细胞等炎性细胞浸润及炎性介质的释放，导致鼻黏膜慢性炎症及高反应性，使鼻部变应性症状反复持久发作5。二、 Th1与Th2 平衡机制: 近几年来，Th1/Th2 类细胞及其细胞因子失衡的研究结果得到国内外学者及临床工作者的证实和重视。有研究显示，AR是Th2细胞因子相对于 Th1 细胞因子占优势的结果6，即在变应性鼻炎患者中，T淋巴细胞激活的主要是Th2细胞，Th1 细胞激活受到抑制。张明认为，变应性鼻炎组血清 IL 4、IL 5的水平显著高于对照组。IL 4 是 Th2 细胞释放的关键性细胞因子对 Th2 细胞极化有重要的诱导作用7，并可抑制 Th1 细胞的增殖。IL 4 还是 IgE 合成过程中最重要的调节因子，能促进 T、B 细胞增殖和诱导黏附分子表达;也是肥大细胞生长因子， 可增强 B 细胞对 T 细胞的抗原递呈作用， 促进 IgE 介导的免疫反应。IL 5 的表达影响了 Eos 和肥大细胞的聚集和表达， 能够反映 AR 的炎症活动情况及疾病严重程度9。同时 IL 5 在刺激嗜酸粒细胞活化和成熟、延长其生存时间(抗凋亡)上起着重要作用，也是参与迟发相变态反应的一个重要因子10。 林志斌11实验研究发现，AR 患者血清 IL 2、IFN 水平明显低于对照组，IL 2、 IFN 能增强 Th1 细胞活性，增强细胞的免疫功能，并能够通过抑制 Th2细胞的增殖作用，抑制体液免疫的反应性。另外，它还能够抑制 Th2 细胞产生 IL 4 等细胞因子， 对疾病转归具有正性调节的作用12。Nouri Aria 13 对44 例季节性 AR 和哮喘患者的研究发现， 在花粉季节患者鼻黏膜中的 IL 9 表达上调，且与嗜酸性粒细胞浸润相关。IL 9 参与了 Th2 型细胞优势反应为特征的呼吸道炎症的病理生理过程，包括嗜酸性粒细胞浸润、黏液过度分泌、气道反应性及 IgE 合成等14。因此，调节 Th1/Th2 平衡及发展倾向，进行免疫干预，平衡 Th1/Th2 应答，对预防及治疗 AR 起重要作用。三、嗜酸性粒细胞与变应性鼻炎 以嗜酸粒细胞浸润为主的鼻粘膜慢性炎症是 AR 的主要病理特征。15以往的研究学者对于嗜酸性粒细胞的认识局限在两个方面：首先机体局部的嗜酸性粒细胞浸润是变应性鼻炎的炎症反应的表现；其次嗜酸性被视为是 AR 的反应结果。就目前的最新研究成果来看，这种观点是片面且不正确的。嗜酸性粒细胞不仅反应了变态反应的结果，更重要的是它与机体的免疫、调节等功能发挥有关，不仅能够修饰 T/B 淋巴细胞以及中性粒细胞等细胞的活性，并且参与机体中许多病理生理过程，尤其是变应性炎症反应。嗜酸性粒细胞来源于骨髓祖代细胞，在正常情况下，机体外周血中极少有EOS 的分布。许多研究表明，当受到变应原刺激后，骨髓中的成熟嗜酸性粒细胞和炎症性祖代细胞开始大量繁殖增加，进而逐步向外周血和呼吸道黏膜迁移和浸润16-17。嗜酸性粒细胞选择性聚集在鼻黏膜中，是由于嗜酸性粒细胞趋化因子的趋化作用以及内皮细胞对嗜酸性粒细胞的选择性黏附作用的共同结果。有研究证明，变应性鼻炎的鼻粘膜组织中白介素-5 的表达增加程度与组织中嗜酸性粒细胞浸润程度呈正相关，从而肯定了嗜酸性粒细胞聚集作用在变应性鼻炎中的作用。也有研究显示，ESO 在机体炎症部位聚集时会出现一种自动放大效应，这种效应能够活化机体中白细胞及其他结构性细胞，这些细胞的活化从而更好的释放出更多的趋化因子、细胞因子、炎症介质等物质，从而进一步加重机体的炎症反应18。研究表明，嗜酸性粒细胞不仅具有促炎症作用，而且还对鼻粘膜的损伤以及促进炎症介质的释放有一定作用。ESO 分泌的阳离子蛋白同时具有神经毒性及细胞膜损害性，能够对呼吸道的纤毛及上皮造成破坏，促使肥大细胞释放各种炎性介质，并呼吸道上皮造成损伤，致使更多的鼻粘膜感觉神经末梢暴露在外，增强了鼻粘膜的反应性及对组胺等炎性介质的敏感性，最终导致鼻粘膜血管扩张，腺体分泌过度等反应19。四、白介素-12（IL-12）与变应性鼻炎 研究发现，IL-12 在 Th0 细胞的分化过程中起着重要的调节作用，其可诱导Th0 细胞向 Th1 细胞亚群分化，从而抑制 Th2 细胞及其所产生分泌的细胞因子的作用，进而能够平衡 Th2 细胞的功能性亢进，比如抑制Th2细胞分泌的 IL-4介导的 IgE 合成分泌20，阻碍嗜酸性粒细胞生成聚集21-22和浸润以及有其诱导的细胞凋亡等。在生理状态下，Th1及Th2 细胞处于生理动态平衡，两者相互协调共同参与机体的免疫应答反应。当受到某种因素刺激后，两者的平衡状态发生改变，刺激粘膜血管扩张、腺体分泌增加以及血浆渗出等。该过程中 IL-12在 T 淋巴细胞的亚群分化中发挥关键性作用，被认为是 Th0 细胞向 Th1 细胞亚群分化的始动因子23。此外 IL-12能够刺激活化NK细胞，增强其活性，并产生促进因子促进 IFN- 的分化合成24-25，IFN-能够抑制 Th2 细胞产生的 IL-4、IL-5细胞因子的功能。IL-12 还能够抑制肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒以及平衡制Th2 细胞因子产生，从而在 AR的发病的各个环节对其起到一定的调节均衡作用。 变应性鼻炎的病理生理学特征可表现为鼻粘膜组织中肥大细胞、EOS 等数量增多，血清分泌型 IgE 表达水平升高26。研究证实 IL-12 的免疫活性与变应性鼻炎的发病关系十分密切27。有实验报道，在 AR 患者的外周单核细胞培养液中加入 IL-12 后可减少 IL- 4 介导的 IgE 的合成33。此外 IL-12 也能够诱导嗜酸性粒细胞的凋亡，在 AR 患者中其 EOS 的数量增多，EOS 分泌的碱性蛋白和基质金属蛋白因子对鼻粘膜纤毛状上皮的损伤已得到研究证实34。实验发现 IL-12能够减少外周血中嗜酸性粒细胞的数量，并且能抑制嗜酸性粒细胞的聚集和浸润并促进其凋亡28。IL-12 也能够抑制肥大细胞浸润、分化过程，遏制肥大细胞参与的 T 型超敏反应及非过敏性疾病过程36。因此白细胞介素12在变应性鼻炎发生的各个环节均有一定的调节作用，在抗原呈递过程中，通过促进IFN-等Thl 型细胞因子的表达来纠正 Thl/Th2 的失衡造成的影响，降低过敏原导致的嗜酸性粒细胞的浸润和气道高反应性等病症，减轻哮喘病理生理改变37-38，在过敏性气道炎症方面起着重要的调节作用。五、细胞间粘附分子(ICAM-l)与变应性鼻炎 细胞间粘附分子(intercellular adhesion molecule-1， ICAM-l)是一种免疫球蛋白家族成员，广泛分布在造血及非造血细胞中，近年来在变应性鼻炎的研究中的受到越来越多的关注。ICAM-1 的分子结构模型是具有 5 个免疫球蛋白样(Ig-like)结构域。该结构域是由 100 个氨基酸残基组成，共同参与细胞之间、细胞与基质之间的粘附作用。ICAM-1 的配体是淋巴细胞功能相关抗原-1(LAF-1)，属于整合素家族，是由 、 两条链通过共价键相连组成的异源二聚体，多为具有跨膜结构域的受体型糖蛋白。在变应性炎症中，细胞间粘附分子对于促进嗜酸性粒细胞的聚集发挥着重要作用，嗜酸性粒细胞表面有淋巴细胞功能相关抗原-1(LAF-1)，LAF-1 表达在白细胞表面，当白细胞受到刺激被激活后，LAF-1与其配体 ICAM-1 结合能力会迅速增加。因此嗜酸性粒细胞表面的 LAF-1 受到刺激后，与配体 ICAM-1 结合能力迅速上升，从而促进了嗜酸性粒细胞的粘附聚集，并且在嗜酸性粒细胞通过机体内皮细胞间隙时发挥关键性作用。在变态反应中，ICAM-l 促使 T 淋巴细胞与抗原递呈细胞、内皮细胞等各种靶细胞结合，促使嗜酸性粒细胞等选择性聚集在炎症部位并产生局部免疫反应，从而引发变态反应的发生39。在正常情况下，ICAM-1 在人体的单核细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞等细胞表面呈极低水平表达，但当受到一些过敏原、细胞因子等（如 INF-、IL-l、NTF-、缺氧等）刺激后，其表达会迅速上调，广泛表达分布于造血及非造血来源的多种细胞表面，参与并维持炎症反应及相关的免疫应答40。有研究报道，变应性鼻炎患者的鼻粘膜组织中主要转录因子 GATA-3 的高表达与 ICAM-1 的表达增高呈正相关，这说明 AR 的转录因子 GATA-3 不仅与 ICAM-1 的合成相关，而且与鼻黏膜组织中的嗜酸粒细胞等炎性细胞存在有关，并且与这些炎性细胞的的牢固黏附，以及向炎症区域的渗入聚集也有密切的关系29。有研究学者发现30，对于尘螨过敏的患者，当机体处于致敏状态时，其鼻粘膜和睑结膜表面都会出现轻度持续性炎症反应，具体表现为在组织中白细胞浸润明显且 ICAM-1 在上皮细胞中开始表达增加。而相比较身处同一环境中的亲属以及健康志愿者的鼻粘膜和睑结膜表面刮片上很少见炎性细胞浸润出现，且 ICAM-1 没有出现相应的表达。说明机体在炎症反应阶段时，ICAM-1 是参与其中的。也有研究表明31，ICAM-1 的表达也受到肿瘤坏死因子 (TNF-)和白介素 1(IL-1)的影响，两者可以促使 ICAM-1 表达增加，从而促使嗜酸性粒细胞粘附聚集在机体呼吸道上皮。Terada 等人32研究表明，白介素 5(IL-5)也同样可以上调 ICAM-1 在变应性鼻炎鼻腔粘膜组织中的表达，并且 ICAM-1的表达高峰出现在 IL-5 刺激后的 6h 内。IL-5 不仅是一种嗜酸性粒细胞趋化因子，而且也可以作为 ICAM-1 表达的增强因子，此外 IL-5 也是 Th2 细胞所分泌产生的，促进了 Th1/Th2 细胞的不平衡的出现，因此加速嗜酸性粒细胞以及变应性鼻炎的产生与出现。另有研究学者在研究季节性变应性鼻炎时也发现：当给予的花粉剂量低至无法引起临床症状时，也能够检测到对花粉过敏的变应性鼻炎患者鼻黏膜内嗜酸性粒细胞浸润和 ICAM-1 在上皮细胞轻微表达33。六、微量元素与 AR 的关系微量元素在人体内处于动态平衡，某种微量元素过高或过低均会导致疾病的发生3435 。近几年的研究结果显示， 微量元素是维持机体正常的免疫应答、 免疫监测和免疫自稳的重要因素之一。它在体内的失衡、 缺乏或过多均可造成机体免疫调节的紊乱， 在临床上引起一系列免疫病理损伤的综合症状36。而 AR 正是一种病理性的免疫反应， 可以说，微量元素的失衡可能增加 AR 的易患性， 并对 AR 的 5 7 2 宁夏医学杂志 2013 年 3 月第 35 卷第 3 期 Ningxia Med J， Mar. 2013， Vol 35， No. 3发生和发展产生一定影响。杨英37通过测定 AR 患者及正常人血清中微量元素的含量得出，AR 血清铁和铜的含量较对照组升高。国外研究显示，与非过敏性鼻炎和健康组相比，过敏性鼻炎患者血清镍的含量更高。李鹏38对 PAR 患者头发微量元素 Zn(锌)、 Cu(铜)、 Mn(锰)的检测发现，患者 Zn 值降低，Cu、Mn 值升高。席斌20等研究结果表明，PAR组与对照组相比，Zn 值降低，Cu 值升高，Cu/Zn 比值升高，锶(Sr)值降低。七、神经肽与鼻超敏反应的关 研究表明39 ,鼻黏膜中可能参与变应性鼻炎发病的神经肽主要是速激肽家族 ,NKA 是速激肽家族的重要成员之一,它的发现拓宽了对变应性鼻炎的发病机理的认识 。本文阐述了 NKA 样免疫反应在变应性鼻炎患者鼻黏膜组织的分布 , 同时定量分析了 NKA 在该部位的变化情况。结果表明 ,变应性鼻炎组鼻黏膜组织中 NKA 阳性纤维及细胞, 染色加深, 纤维变粗 ,密度增加 ,明显强于对照组。NKA 样阳性免疫反应物的平均密度和平均灰度值与对照组差异均有显著性( P 0. 01) 。表明 NKA 在变应性鼻炎的发病中起重要作用, 是变应性鼻炎发作的重要因素之一 。这些结果为进一步阐明及探讨变应性鼻炎的神经病理生理机制提供了较详尽的形态学资料 ,并临床应用 NKA 拮抗剂或其受体阻滞剂治疗变应性鼻炎开辟新途径提供理论依据。八、疫球蛋白游离轻链在变应性鼻炎机制 研究表明在变应性鼻炎及非变应性鼻炎中存在大量的FLC，尤其在非IgE介导的非变应性鼻炎中，FLC通过作用于肥大细胞，使肥大细胞脱颗粒，释放组织胺，导致一系列症状的发生。已有研究证实FLC可以诱导肥大细胞活化，导致速发性超敏反应样应答。如通过静脉给药轻链特异性抗原-三硝基苯酚（trinitrophenol, TNP)，致敏鼠的肥大细胞，即可诱导速发性超敏反应，在致敏鼠局部用同属抗原激发之后导致耳皮肤的肿胀40；或者气道变应原激发试验后出现急性支气管收缩或浆细胞的渗出，通过诱导肥大细胞激活，导致由游离轻链介导的炎症介质的脱颗粒和细胞因子的释放41。此时分析轻链活性的皮肤肥大细胞超微结构，显示肥大细胞颗粒肿胀或空洞，肥大细胞颗粒融合形成脱颗粒通道-肥大细胞脱颗粒经典的过敏反应信号42。因此FLC在非变应性鼻炎中可通过肥大细胞导致鼻部炎症反应的发生。九、鼻鼽的病因病机特点一肺肾阳虚为主要病机 清代陈士铎与明代张景岳就有大致相同的认识:若患者有多年未愈的流清涕症状,多是由肺气虚寒导致,其病机解释为感受风寒而致鼻塞不通,经络壅塞,肌表不固,而表现鼻流清涕。卫外不固,升降无权,致腠理疏松,外邪侵表,则多为喷噴,清涕,鼻塞,自汗,恶风,易受外邪侵袭,且病情易于反复。因此肺气虚弱是发病的基本环节之一。而脾脏在鼻鼽发病过程中,亦担当了重要的角色。古有脾为“气血生化之源”之称。可见脾在五脏中占主要作用,气血充足,则能濡润五脏六腑、头面。脾在机体津液代谢过程中起了重要作用,津液的布散均赖于脾气的转输。脾气输散精津,经肺气的宣发作用,上输于皮毛、肌腠和头面诸转而起润泽作用;经肺气的肃降作用,向下以孺润五脏六腑。若脾运化津液功能失常,可导致水湿停聚,水湿上行,上扰鼻齊,则鼻部见清涕链链,鼻塞,头昏。若脾气亏虚,脾阳不足,必然影响脏腑功能,无以温化脏腑,使得阳气不能上孺清转,水谷精微吸收障碍,则出现神疲乏力,少气懒言,四肢冰冷,纳呆,便溏等症。故脾(阳)气虚弱是鼻孰发生的主要机制。 从鼻孰的发病特点可知,其病程缠绵,反复易发,且肺气久病必影响肾脏的功能。肾为“诸阳之本”,只有肾(阳)气充沛,肺脏得以温养,则气能肃降下达于肾。若肾不纳气,则摄纳无权,气滞于上,而致鼻穷喷噴频作。若肾阳虚衰,不足以温胞五脏,脏腑功能衰退,风寒水湿之邪易上犯鼻转,而致鼻流清涕不止。在临床上观察,鼻孰患者多有阳虚症状,我们认为这种阳虚与肺、脾、肾三脏有密切的联系。分析其病因病机为肺脾肾三脏虚损,脏腑阳气虚衰所致。金为水母,肺肾阴阳,相互资生,肾阳又为诸阳之根,可温养肺阳,推动身体津液输布。脾为后天,肾为先天,先后天之间相互补充和促进。三脏之中任一脏亏损、虚弱,均可相互间牵连。故肺肾阳虚是鼻孰的主要病机,治疗上应补益肺(脾)之气,温肺肾之阳,使得脏腑阳气充足,邪气无以侵犯。【参考文献】1 Togias A Rhinitis and asthma:evidence for respiratory system inte-grationJ.J Aller Clin Immu， 2003， 111(6):1171 11832程雷.第 18 次国际变态反应和临床免疫学大会侧记J中华耳鼻咽喉科杂志，2004， 39(5):319 3203Holt PG，Macaubas C，Stumbles PA， et al The role of allergy in the development of asthmaJ.Nature,1999，402:12177 7 2宁夏医学杂志2013年3月第 35 卷第 3期Ningxia Med J，Mar.2013,Vol 35，No. 34Hoffjan S，Nicolae D，Ostrovnaya I，et alGene environment inter-action effects on the development of immune response in the 1st year of lifeJAm J Hum Genet， 2005，76(4):696 7046Woodfolk JA.A new paradigm for immunoglobulin E in allergic disease JCurr Allergy Asthma Rep,2005，5(3):227 2327 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