RAS与动脉粥样硬化

RAS与动脉粥样硬化 目录 动脉粥样硬化 AS 进程RAS与动脉粥样硬化 AS ACEI干预AS机制长效组织型ACEI干预AS证据总结 一 斑块形成阶段 六个阶段 I IV 脂质积累阶段 由细胞内到细胞外 V 围绕脂核纤维化 形成粥样斑块 VI 复杂斑块期 斑块破裂 血栓形成 出血 导致临床事件 二 AS进程 血管内皮损伤 渗透性 脂蛋白渗透至内皮下 粘附能力 释放炎性因子使单核细胞移行于内皮下 血管舒张 影响局部血流动力学 二 AS进程 多种炎症介质参与 内皮下的炎症细胞及炎症因子使血管局部炎症反应长期存在MCP 1和巨噬细胞集落刺激因子 m CSF 促使单核细胞分化为巨噬细胞巨噬细胞吞入脂质成为泡沫细胞巨噬细胞与激活的内皮细胞一起分泌MCP 1 m CSF IL 6等众多的细胞因子 趋化因子和生长调节分子 继续扩大炎症反应最终导致斑块的形成 单核细胞激活为巨噬细胞 巨噬细胞吞入脂质成为泡沫细胞 巨噬细胞释放众多炎性因子扩大炎症反应 二 AS进程 不稳定斑块形成 激活的巨噬细胞产生多种基质金属蛋白酶 MMPs 降解胶原降解纤维帽内细胞外基质蛋白纤维帽变薄 易破裂斑块不稳定 三 斑块分期 1 Fattystreak 三 斑块分期 2 Fibrouscap 三 斑块分期 3 Lipidcore 不稳定斑块 临床事件 AS进程 总结 CRP C reactiveprotein LDL C low densitylipoproteincholesterol LibbyP Circulation 2001 104 365 372 RossR NEnglJMed 1999 340 115 126 目录 动脉粥样硬化 AS 进程RAS与动脉粥样硬化 AS ACEI干预AS机制长效组织型ACEI干预AS证据总结 RAS与BKS的构成 ACE RAS BKS 血管紧张素II AT1 血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌 血管扩张抗增殖凋亡 血管完整性PAI 1 缓激肽 BKB2受体 血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPAPPARs 血管紧张素II 缓激肽的生理作用 AT2 AT3 AT4 10 的ACE以可溶性形式存在于血浆 90 ACE在组织中大部分在血管内皮细胞表面一部分存在于营养大血管的微血管的内皮细胞 主要是以组织ACE的形式存在 人体ACE的存在形式 急性心肌梗死后组织ACE表达上调 RAS致动脉粥样硬化机制 损伤内皮 脂质代谢 致炎作用 促细胞增殖 促凝作用 降解缓激肽 降解纤维帽 RAS致动脉粥样硬化机制 Ang 通过AT1受体 使血管收缩 内皮损伤 启动AS进程 RAS致动脉粥样硬化机制 RAS影响脂质代谢 Ang 可加强内皮细胞和巨噬细胞摄取与氧化LDL 促泡沫细胞和斑块形成 RAS致动脉粥样硬化机制 Ang 致炎作用 Ang 通过激活NF KB 促炎症因子 全面激活局部炎症反应 促进AS形成 MedSciMonit2005 11 194 单核细胞 激活的单核细胞 巨噬 泡沫细胞 激活信号传导途径G蛋白酪氨酸激酶翻译因子 NF B 炎症介质生成黏联分子 ICAM 化学因子 IL8 细胞因子 IL6 TNF 生长因子 PDGF 炎症 内皮细胞 血管平滑肌细胞 炎症过程即AS形成过程 RAS致动脉粥样硬化机制 Ang 促增殖作用 Ang 通过细胞生长因子 促进平滑肌细胞增殖和迁移 加速AS形成 RAS致动脉粥样硬化机制 Ang 促使斑块不稳定 AngII使巨噬细胞产生多种基质金属蛋白酶 MMPs 降解胶原纤维 基质蛋白 使纤维帽变薄 斑块不稳定 引起临床事件 RAS致动脉粥样硬化机制 Ang 促凝作用 AngII使PAI I增多和t PA减少 起到促凝致栓作用 造成临床事件 稳定斑块 改善纤溶系统 缺血预防机制 NO生成 RAS致动脉粥样硬化机制 RAS降解激肽系统 消除了激肽系统对血管一系列的保护作用 促进AS形成 目录 动脉粥样硬化 AS 进程RAS与动脉粥样硬化 AS ACEI干预AS机制长效组织型ACEI干预AS证据总结 ACEI干预RAS和BKS的双重作用 ACE RAS BKS ACEI ACEI抗AS机制 损伤内皮 脂质代谢 致炎作用 促细胞增殖 促凝作用 降解缓激肽 降解纤维帽 目录 动脉粥样硬化 AS 进程RAS与动脉粥样硬化 AS ACEI干预AS机制长效组织型ACEI干预AS证据总结 EurHeartJ2004 25 1454 70 ESC2004有关ACEI的共识中 长效ACEI与短效ACEI Zannadetal AmJHypertention1996 9 633 643 长效ACEI 作用更长久 70 60 50 40 30 20 10 0 谷峰比T P 福辛普利雷米普利西拉普利培哚普利苯那普利依那普利卡托普利 JNC 7推荐1 2次 天 JNC 7推荐1次 天 64 51 51 48 40 35 56 福辛普利 谷峰比最出色的ACEI 真正一天一次 组织型ACEI定义 组织亲和力高亲脂性强 组织亲和力相对脂溶解度 高亲和力喹那普利苯那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利低亲和力卡托普利 NA 高组织亲和力的ACEI 长效组织型ACEI 长效组织型ACEI干预AS实验证据 ACEI抗AS理论和研究证据 ACEI减少巨噬 泡沫细胞 AJH1997 10 233s ACEI对MMPs的影响 JAmSocNephrol2003 14 2861 ACEI 福辛普利ARB 伊贝沙坦 ACEI减少胆固醇合成 Atherosclerosis1999 146 249 ACEI抑制心肌梗死患者PAI 1生成 VaughanDAJH2002 15 35 ACEI减少动脉粥样硬化损伤面积 CardiovascularResearch1999 44 579 安慰剂 福辛普利 氯沙坦 肼苯哒嗪 福辛普利减少高血压患者ADP诱导的血小板聚集 JCardiovascularPharm1996 27 183 186 长效组织型ACEI干预CHD的理由和证据 ACEI用于CAD的理由 降低血压降低后负荷 改善左室功能障碍减少动脉粥样硬化 稳定斑块减少血管炎症和改善内皮功能 ROS 减少血栓形成和增加纤溶作用减少糖尿病的发生改善肾功能 减少血管紧张素II 升高缓激肽 长效 组织型ACEI干预AS临床表现的循征医学证据 稳定型心绞痛 HOPE研究EUROPA研究PEACE研究 均证实长效 组织型ACEI有效干预稳定型心绞痛 降低心血管事件危险 未能得出上述阳性结果 有诸多影响因素 未采用长效 组织型ACEI作为试验药物可能是因素之一 P 0 001 P 0 001 P 0 001 P 0 001 P 0 74 P 0 005 HOPE研究结果 研究结果清晰地表明 雷米普利 一种长效ACEI 在广泛的高危人群中降低以下事件比例 死亡 心肌梗死 卒中 血管重建 心跳骤停 心衰 糖尿病相关并发症以及新发糖尿病 雷米普利治疗1000例患者4年 可以防止大约70例患者发生150次事件 NEnglJMed2000 342 145 53 Ourfindingsclearlydemonstratethatramipril along actingangiotensin converting enzymeinhibitor reducestheratesofdeath myocardialinfarction stroke revascularization cardiacarrest heartfailure complicationsrelatedtodiabetes andnewcasesofdiabetes inabroadspectrumofhigh riskpatients Treating1000patientswithramiprilforfouryearspreventsabout150eventsinapproximately70patients 长效组织型ACEI对心绞痛的影响HOPE结论 EUROPA研究结果 ACEI抑制剂的确存在疗效差异 组织型ACEI具备高亲脂性以及高效酶结合力 这类ACEI可以更好地渗入粥样硬化斑块中 Lancet2003 362 782 88 QuantitativedifferencesdoexistamongACEinhibitors andtissueACEinhibitors suchasramipril perindopril arehighlylipophilicandhavestrongenzyme bindingcapabilities suchACEinhibitorsprobablyprovidegreaterpenetrationintotheatheroscleroticplaque EUROPA结论 长效组织型ACEI干预AS临床表现的循征医学证据 心肌梗死 循证医学启示 长效组织型ACEI是稳定型心绞痛的最佳选择 长效组织型ACEI干预AS进程的亚临床研究PHYLLIS研究 研究目的在伴有高胆固醇血症的高血压患者 降低血压和血脂是否能减慢颈动脉斑块的进展在高血压和高胆固醇血症患者 长效组织型ACEI福辛普利是否比噻嗪类利尿剂能更有效地抑制颈动脉内膜中层增厚 PHYLLIS研究随机双盲 2 2析因设计 HCTZ25mg FosinoprilPlacebo PravastatinPlaceboHCTZPlacebo Fosinopril20mg PravastatinPlaceboHCTZ25mg FosinoprilPlacebo Pravastatin40mgHCTZPlacebo Fosinopril20mg Pravastatin40mg PHYLLIS研究治疗随访 血压控制目标 140 90mmHg如果血压未达标 加服AdalatGITS30mg d 3月 60mg d 6月 平均治疗随访32月 PHYLLIS研究疗效观察指标 主要指标治疗前后颈总动脉及其分叉处8个部位内膜中层厚度 IMT 的平均值 CBMmax 之差次要终点致死和非致死事件24小时动态血压 ABPM 改变 483例 代谢改变 CBMmax 0 01mm 年 0 002mm 年 颈总Mmax 分叉部Mmax HCTZ 福辛普利 HCTZ 普