02-保妥适产品介绍ppt课件.ppt

BOTOX 高品质的肉毒毒素 1 目录 BOTOX 历史和发展BOTOX 是什么 BOTOX 如何作用 BOTOX 能否长期使用 BOTOX 的使用注意事项BOTOX 为何能畅销全球 2 BOTOX 的历史和发展 3 开发历史和FDA的批准 FDA批准用于颈部肌张力障碍 FDA批准用于重度原发性腋窝多汗症 保妥适 2006年进入中国 CFDA批准用于皱眉纹 首次分离A型肉毒毒素 1920s 1978 1989 2000 2002 2004 2009 1991 FDA UnitedStatesFoodandDrugAdministration FDA批准Oculinum用于治疗睑痉挛和斜视 FDA批准用于中度至重度眉间纹 艾尔建将产品名改为BOTOX 保妥适 4 世界范围内批准了27项适应症 眼外眦皱纹 鱼尾纹 上肢痉挛 2010 3 2010 10 2011 8 2013 9 2014 2013 1 FDA UnitedStatesFoodandDrugAdministration 慢性偏头痛 神经性尿失禁 膀胱过度活动综合征 5 BOTOX 保妥适 在中国的适应症 眼睑痉挛 面肌痉挛及相关局灶性肌张力障碍暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌 或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹 6 得到广泛研究的药品 25年的上市后临床经验 65项随机 安慰剂对照临床试验1 15 000名患者参与了艾尔建申办的试验2治疗指南 如AAN NIH 推荐的治疗方法得到最广泛研究的神经毒素 发表了超过2 500篇关于保妥适 的同行评议文献3 AAN AmericanAcademyofNeurology 美国神经学会 NIH NationalInstitutesofHealth 美国国立健康研究所 1 2 艾尔建医学事务部资料备索 3 艾尔建全球文献和信息部资料备索 BOTOX 保妥适 A型肉毒毒素 7 BOTOX 是什么 BOTOX 药物成份 8 肉毒毒素是生物制剂 没有两个肉毒毒素是一样的 终产品源自活体 肉毒梭菌菌株 7种不同的类型 A型至G型1 纯化的蛋白质1 复合分子结构1 不是化学合成的药物 不容易复制1 生产工艺在很大程度上决定产品特性2 结构 制剂 剂量 风险 获益比 1 PoulinB etal BotulinumJ 2008 1 14 87 2 KleinAW etal PlastReconstrSurg 2008 121 413e 422e 9 生物制剂是复杂的 BOTOX 也不例外 结构1级 氨基酸序列2级 局部折叠3级 整体折叠 Zn 4级 多个蛋白质 复合物 LacyandStevens JMolBio 1999 1091 1104 经允许 10 A型肉毒梭菌生产不同大小的毒素复合物1 11 1Hathaway In HauschildAHW ed ClostridiumBotulinum EcologyandControlinFoodsNewYork NY MarcelDekker Inc 1993 54 pp3 20MicroscopicimageofC botulinum Source CDCPublicHealthImageLibraryImage ID 2107 BOTOX 的药瓶中装的是什么 工艺即产品 A型肉毒梭菌 分离 制剂 白蛋白氯化钠 发酵 成品 提纯 12 BOTOX 药物成份的均质性 均质 900kD复合物1低免疫原性2 3 1 Lietzowetal ProteinJ 2008 27 420 5 2 Jankovicetal Neurology 2003 60 1186 1188 3 Carruthersetal JClinRes 2004 7 1 20 13 BOTOX 独特的分子结构 1保妥适 CosmeticPI Allergan Inc 2008 2Lietzowetal ProteinJ PublishedonlineNov20 2008 Image LacyandStevens J Mol Bio 19991091 1104 withpermission BOTOX A型肉毒毒素 是一个按处方或特定方法制备的药品活性成分是纯化的BoNT A复合物分子量大约为900KDBoNT A复合物 BOTOX 包括 1个神经毒素分子 150KD 1个非毒素非凝集素蛋白血红蛋白凝集素 HA 蛋白 150KD神经毒素分子 14 BOTOX 的结构 与BoNTA受体结合 Zn2 依赖蛋白酶 裂解SNAP 25 50kD 100kD 轻链 重链 S S 150KD神经毒素的结构 采用的蛋白质结构图解 经允许摘自 Lacyetal NatStructBiol 1998 5 898 902 BrungerandRummel Toxicon2009 54 5 550 60 15 BOTOX 如何起效 16 BOTOX A型肉毒毒素 如何起作用 局部治疗 降低肌肉活性 阻断过度活跃的神经冲动 后者可触发肌肉收缩或腺体活性 高选择性作用机制 抑制神经肌肉接头的乙酰胆碱释放 靶向给药模式 通过注射到达作用部位 产生局部作用 作用持续时间持久 取决于适应症和患者 BOTOX 的作用机制 MOA 得到医生们的高度认可和信赖使治疗受控而精准 17 BOTOX 如何起作用 MOA 神经 肌肉的通信被暂时性阻断 A 结合 结合至运动或交感神经的 受体 部位 诱发注射部位选择性 靶向性治疗作用 B 内吞 进入神经末端后BOTOX 的酶成分活化 C 阻断 裂解SNAP 25蛋白 阻止SNARE蛋白合成 抑制神经递质乙酰胆碱的释放 18 BOTOX 长期使用是否有效 19 BOTOX 作用的起效 治疗 眼睑痉挛 面肌痉挛及相关局灶性肌张力障碍 一般注射后三天之内起效 1 2周达到高峰 每次疗效持续约3个月 以后可按需要进行重复治疗 1 保妥适 说明书 艾尔建公司 2012 20 BOTOX 作用的起效 美容 暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌和 或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹 皱眉纹通常在治疗1 2天开始出现改善 在最初的一周疗效增加 大多数患者疗效持续时间大约为3 4个月 也有报道一些患者可持续长达6个月 1 保妥适 说明书 艾尔建公司 2012 21 中和与非中和抗体的形成 ProteinstructuregraphicusedwithpermissionfromLacyetal NatStructBiol 1998 5 898 902 HA 血凝素 NTNH 非毒素非血凝素 中和抗体针对150kD神经毒素形成的抗体可能会阻断其生物活性非中和抗体针对非毒性蛋白形成的抗体不会干扰BoNTA生物活性 1Goscheletal ExpNeurol1997 147 1 92 102 2DresslerandHallett EurJNeurol2006 13 Suppl1 11 15 3AtassiMovDisord2004 19 Suppl8 S68 84 4Joshietal PosterP 21IBRCCPhiladelphia PA Sept4 8 2008 NTNH HA 22 BOTOX 免疫原性的荟萃分析 5种适应症 16项临床试验 8项随机双盲安慰剂对照试验 8项开放标签试验 颈肌张力障碍 眉间纹 神经性膀胱过动症 脑卒中后强直性痉挛 原发性腋下多汗症试验持续4个月至4 2年10 500单位BOTOX 平均115单位 1 15个治疗周期 平均3 8周期 共4432名患者 去除安慰剂 基线时不确定或阳性者 最终2240名 Naumann 2009Mov Dis 24 Suppl1 S225 23 最终随访阳性结果 Naumann 2009Mov Dis 24 Suppl1 S225 24 BOTOX 使用注意事项 25 哪些人不能接受BOTOX 治疗 1 Allergan保妥适 ProductInformation 已知对该制剂任何成分过敏者神经肌肉接头性疾病重症肌无力 肌无力综合症 Lambert Eaton综合征 拟注射部位存在感染 重症肌无力是一种神经肌肉疾病 其特征为随意肌反复无常的无力 这往往在休息时改善 活动时恶化 这种状况是因为免疫反应异常所致 兰伯特 伊顿肌无力综合征 LEMS 是一种罕见的自体免疫疾病 影响到神经 肌肉接头处的突触前膜电压门控性钙通道 抑制该电压门控钙离子通道 可阻止突触前末端及继而的突触后末端释放乙酰胆碱 从而减弱肌肉收缩 26 BOTOX 包装和保存条件 BOTOX 是无菌的真空干燥制剂 装在带橡胶瓶塞和防损铝密封的透明玻璃小瓶中 其中装有待配制的白色冻干物 每个小瓶包含100单位或50单位的真空干燥的A型肉毒毒素 配制前应2 8 冷藏或 5 以下冷冻保存 配制后应保存在2 8 冰箱中 在中国获批的配制溶液储存时间为不超过4小时 27 稀释方法 100单位制剂 为了配制真空干燥BOTOX 注射液 应使用不含防腐剂的无菌生理盐水推荐的稀释剂为0 9 氯化钠注射液 推荐的稀释液量 BOTOX 为何畅销全球 29 BOTOX 长达25年临床使用经验值得信赖的品牌保障1 4 1 LoweNJ etal JournalofCosmeticandLaserTherapy2007 9 S1 11 16 2 DeBoulleK etal ClinicalInterventionsinAging2010 5