浅析GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂ppt课件

浅析GLP 1受体激动剂与DPP 4抑制剂 GLP 1与2型糖尿病利拉鲁肽的研发和优势肠促胰素类药物的比较利拉鲁肽的储存和使用 主要内容 AdaptedfromBuseJBetal InWilliamsTextbookofEndocrinology 10thed Philadelphia Saunders 2003 1427 1483 BuchananTAClinTher2003 25 supplB B32 B46 PowersAC In Harrison sPrinciplesofInternalMedicine 16thed NewYork McGraw Hill 2005 2152 2180 RhodesCJScience2005 307 380 384 2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷 高血糖 肝脏 胰岛素不足 糖输出过多 胰岛素抵抗 葡萄糖摄取减少 胰腺 肌肉和脂肪 过多胰高糖素 3 GLP 1 2型糖尿病治疗新选择 GLP 1 DeFronzoRA BrJDiabetesVascDis 2003 3 Suppl1 S24 40 胰岛素抵抗 胰高糖素抑制不足 细胞功能失调 胃肠道吸收葡萄糖 慢性 细胞功能衰竭 胰岛素分泌不足 细胞功能异常 二甲双胍格列酮类 胰岛素 磺脲类格列奈类 糖苷酶抑制剂 6 2 正常值上限 HbA1c中位数 常规治疗 时间 年 罗格列酮 现有治疗难以改变患者血糖控制的逐渐恶化 UKPDS34 Lancet1998 352 854 65 Kahnetal ADOPT NEJM2006 355 23 2427 43 最初采用饮食控制 如果空腹血糖 15mmol L则加用磺脲类 胰岛素和 或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南 UKPDS n 1704 以往的治疗增加体重和低血糖风险 体重 kg 低血糖发生率 罗格列酮二甲双胍格列本脲 p 0 05格列本脲vs 罗格列酮 患者报道的低血糖 随机化时间 年 常规治疗 n 411 最初采用饮食控制 如果空腹血糖 15mmol L则加用磺脲类 胰岛素和 或二甲双胍 胰岛素 格列本脲 二甲双胍 12年中体重增加最高达8kg 胰高糖素样肽 1 GLP 1 是重要的肠促胰素 一种由31个氨基酸组成的肽链1由胃肠道L 细胞分泌的胰高糖素原剪切而成1由进食刺激分泌 直接腔内刺激和间接神经刺激 2肠促胰素家族成员肠促胰素是天然血糖调节肽GIP 葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 是另一种肠促胰素2 1 Druckeretal ProcNatlAcadSciU S A1987 84 3434 8 2 Drucker368 1696 1705 胰腺 胃 心脏 大脑 肝 AdaptedfromBaggio2131 57 肠 心血管保护功能 饱腹感学习能力和保护神经系统 动物实验 胃排空 葡萄糖生成 葡萄糖依赖性胰岛素分泌 胰岛素合成 葡萄糖依赖性胰高糖素分泌 GLP 1具有多种重要生理作用 GLP 1 L细胞分泌GLP 1 被DPP 4分解 时间 分 胰岛素反应 胰岛素 mU L nmol L 180 60 120 0 2型糖尿病患者肠促胰素效应降低 对照组 n 8 2型糖尿病患者 n 14 时间 分 胰岛素反应 胰岛素 mU L nmol L 180 60 120 0 肠促胰素效应 2型糖尿病患者肠促胰素效应降低 AdaptedwithpermissionfromNauckMetal Diabetologia 1986 29 46 52 Copyright 1986Springer Verlag 药理浓度的GLP 1可更好的恢复降糖作用 Vilsb lletal Diabetologia2002 45 1111 9 9H jbergetal Diabetologia200810 由于2型糖尿病患者GLP 1分泌量减少 需要体外补充药理浓度的GLP 1 GLP 1与2型糖尿病利拉鲁肽的研发和优势肠促胰素类药物的比较利拉鲁肽的储存和使用 主要内容 被DPP 4降解失活 7 37 9 Lys His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys Phe Glu Ile Ala Trp Leu Gly Val Gly Arg 酶切高清除率 4 9L min T 1 5 2 1分钟 IVbolus2 5 25 0nmol L AdaptedfromBjerreKnudsen JMedChem2004 47 4128 34 Vilsb ll JClinEndocrinolMetab2003 88 220 4 人GLP 1半衰期短 临床应用受限 在多个位点酰化GLP 1可实现一天一次注射 BjerreKnudsenetal JMedChem2000 43 1664 9 利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP 1类似物 Knudsenetal JMedChem2000 43 1664 9 Degnetal Diabetes2004 53 1187 94 天然人GLP 1 被DPP 4降解 利拉鲁肽 C 16棕榈酰脂肪酸 与人GLP 1氨基酸同源性高达97 通过酰化与白蛋白结合 七聚物构型 皮下吸收缓慢不易被DPP 4降解半衰期达13小时 利拉鲁肽在皮下组织中吸收延迟 血液中的单体与白蛋白结合避免被肾脏快速清除肽链脂肪酸 药物制剂和皮下组织中的七聚体 Steensgaardetal Diabetes2008 57 suppl 1 A164 abstract552 P 其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构 利拉鲁肽可达到稳定的高药理学浓度 Agers etal Diabetologia2002 45 195 202 单变量模式 给药3次后达到稳态 血浆利拉鲁肽 pmol L 时间 天 2 12 6 8 10 4 6000 4000 2000 8000 9 11 7 3 1 5 13 30个基准点制成的曲线模型 每日一次利拉鲁肽可24h控制血糖 安慰剂 利拉鲁肽 6 g kg每日一次 皮下注射 Degnetal Diabetes2004 53 1187 94 利拉鲁肽药代动力学特点 类似于天然GLP 1的代谢方式 代谢过程缓慢DPP 4切断自N端的Ala8 Glu9间位点中性肽链内切酶 NEP 将利拉鲁肽降解为数个小片段代谢产物体内代谢完全仅6 和5 的代谢产物经尿液和粪便排出泌尿系或胃肠道内未见完整的利拉鲁肽 Malm ErjefaltM Drugmetabolismanddisposition2010 38 1944 53 肾脏或肝脏受损患者体内利拉鲁肽药代动力学 1 JacobsenLetal Diabetes2007 56 Suppl 1 A1372 FlintAetal Diabetes2007 56 Suppl 1 A145 肾脏受损1 肝脏受损2 肝肾功能受损的患者利拉鲁肽药物暴露剂量未增加 利拉鲁肽3期临床试验涵盖了T2DM治疗的各个阶段 Liraglutidemonotherapyvs SULEAD 3 Liraglutide metvs SU metLEAD 2 Liraglutide SUvs TZD SULEAD 1 Liraglutide met TZDvs met TZDLEAD 4 Liraglutide met SUvs glargine met SULEAD 5 Liraglutide metand orSUvs exenatide metand orSULEAD 6 Liraglutide metvs sitagliptin metLiravs DPP 4i Marreetal DiabeticMedicine2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Garberetal Lancet2009 373 473 81 LEAD 3 Zinmanetal DiabetesCare2009 32 1224 30 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetologia2009 52 2046 55 LEAD 5 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 Liravs DPP 4i 1796study NovoNordisk dataonfile LEAD LiraglutideEffectandActioninDiabetes TZD thiazolidinedione met metformin Liraglutide metvs SU met1796 China 与对照药物相比 利拉鲁肽可降低HbA1c1 2 1 6 LEAD 1联合SU LEAD 2联合MET LEAD 4联合MET TZD LEAD 5联合MET SU LEAD 3单药治疗 HbA1c下降 ChangeinHbA1cforoverallpopulation LEAD 4 5 6 LiravsSita add ontodietandexercisefailure LEAD 3 oradd ontopreviousOADmonotherapy LEAD 2 1 p 0 01 p 0 0001vs activecomparator Datafromcoretrials LEAD 6联合MET SU Liravs sita联合MET 8 3 8 2 8 6 8 5 8 4 8 5 8 5 8 4 8 4 8 3 8 4 8 4 8 4 8 3 8 2 8 1 8 4 8 4 8 5 8 3 8 4 8 3 基线HbA1c LEAD LiraglutideEffectandActioninDiabetes Marreetal DiabetMed2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Garberetal Lancet2009 373 473 81 LEAD 3 Zinmanetal DiabetesCare2009 32 1224 30 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetologia2009 52 2046 55 LEAD 5 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 liravs sita 利拉鲁肽较磺脲类药物低血糖风险低 利拉鲁肽低血糖风险低 主要归因于葡萄糖浓度依赖的机制利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于格列美脲 p 0 0001 HbA1C数值更低时 格列美脲组的低血糖发生率增加 Goughetal Diabetes2010 59 Suppl 1 A208 764 P 低血糖事件 患者年 26周HbA1c LOCF 6 5 4 3 2 1 0 6 6 5 7 7 5 8 磺脲类 格列美脲 利拉鲁肽1 2mg 利拉鲁肽1 8mg LEAD研究荟萃分析 仅利拉鲁肽可改善 细胞功能的两个指标 p 0 0001和 p 0 05vs 利拉鲁肽1 8mg p 0 0001和 p 0 001vs 利拉鲁肽1 2mgBID 每日两次 HOMA B 细胞功能评价稳态模型 OD 每日一次 P IR 胰岛素原 胰岛素比值 细胞压力测定 Matthewsetal Diabetes2010 59 Suppl1 A401 1513 P 早期使用利拉鲁肽可以显著改善2型糖尿病的 细胞功能 治疗 利拉鲁肽 利拉鲁肽 罗格列酮 格列美脲 艾塞那肽 安慰剂 与对照药物相比 利拉鲁肽可降低体重达3 4kg LEAD 1联合SU LEAD 2联合MET LEAD 4联合MET TZD LEAD 5联合MET SU LEAD 3单药治疗 体重的变化 kg LEAD 6联合MET SU Liravs Sita联合MET p 0 01 p 0 0001vs activecomparator p 0 01 p 0 0001vs placebo Activecomparatorsvs placebonotshown Datafromcoretrials LEAD LiraglutideEffectandActioninDiabetes Marreetal DiabetMed2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Garberetal Lancet2009 373 473 81 LEAD 3 Zinmanetal DiabetesCare2009 32 1224 30 LEAD 4 Russell Jonesetal Diabetologia2009 52 2046 55 LEAD 5 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 liravs sita 利拉鲁肽降低收缩压可达6 7mmHg Marreetal DiabeticMedicine2009 26 268 78 LEAD 1 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 LEAD 2 Garberetal Lancet2009 373 473 81 LEAD 3 Zinmanetal DiabetesCare2009 32 1224 30 LEAD 4 Buseetal Lancet2009 374 9683 39 47 LEAD 6 Colagiurietal Diabetes2008 57 Suppl 1 A16 LEAD 1 5 复合终点 HbA1c 7 0 无体重增加和低血糖 达标率高 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 达标比率 8 格列美脲 n 490 6 罗格列酮 n 231 利拉鲁肽1 8mg n 214 利拉鲁肽1 2mg n 210 14 西格列汀 n 210 LEAD研究 利拉鲁肽vs 西格列汀 Liraglutide1 8mgissuperior p 0 01 p 0 0001 Liraglutide1 2mgissuperior p 0 0001 Percentagesarefromlogisticregressionmodeladjustedfortrial previoustreatmentandwithbaselineHbA1candweightZinmanetal Diabetologia2009 52 Suppl1 S292 Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 50 39