EASL-HBVPPT课件

1 主要内容 IFN 通过碱基切除修复途径清除HBVcccDNA聚乙二醇干扰素标准治疗疗效及其预测因素聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的优化治疗策略延长加联合治疗联合治疗NA治疗过的患者使用PEG IFN治疗 2 IFN 通过碱基切除修复途径清除HBVcccDNAINTERFERON ALPHAELIMINATESHBVcccDNAVIABASEEXCISIONREPAIRPATHWAY Y Xia J Lucifora K Zhang X Cheng F Reisinger M Feuerherd M Heikenw lder U ProtzerInstitutf rVirologie TechnischeUniversit tM nchen HelmholtzZentrumM nchen Munich Germany EASLAbstract128 3 背景和目的 研究背景 干扰素 这个唯一获得批准用于治疗HBV的免疫调节药物已经被使用了20多年 它也是唯一有可能引起病毒清除的药物 虽然IFN 的作用被广泛研究 它确切的作用机制仍然不是很清楚 研究目的 该研究旨在揭示干扰素 抗病毒作用的分子机制 4 研究方法 将人原代肝细胞和已分化的HepaRG细胞感染HBV病毒 然后使用IFN 或LAM治疗 使用免疫分析法测定HBeAg 使用qPCR和Southernblot和3D PCR分析HBVcccDNA 通过测序确定突变 使用Westernblot或qRT PCR分析DNA损伤反应 使用HBV x HepaRG细胞研究IFN 的转录依赖作用 使用STAT磷酸化抑制剂TPCA 1阻挡JAK STAT信号通路 使用HIV Vif抑制APOBEC3A F G 5 结果 LAM只抑制HBVDNA的复制 而IFN 可抑制病毒复制 转录和抗原分泌 IFN 治疗后 HBVcccDNA减少 序列分析揭示干扰素治疗的样本中HBVcccDNA负链C变成U的超变异使其易于降解 IFN 通过时间和剂量依赖方式引起的APOBEC3家族脱氨酶的上调和通过阻断JAK STAT信号通路或HIV Vif表达可以解救cccDNA证明IFN 通过APOBEC3引起cccDNA脱氨基随后导致cccDNA的降解 6 结论 IFN 可以引起HBVcccDNA的超变异 随后由内切酶通过碱基切除途径降解 C变成U的超变异是由APOBEC3的活化引起的并且依赖于HBVcccDNA的活跃转录 7 密切监测HBSAG水平有助于区分聚乙二醇干扰素治疗期间的ALT升高及预测治疗应答CLOSEMONITORINGOFHBSAGLEVELSHELPSCLASSIFYFLARESDURINGPEGINTERFERONTHERAPYANDPREDICTSTREATMENTRESPONSE M J Sonneveld1 R Zoutendijk1 H J Flink1 L Zwang1 B E Hansen1 2 H L Janssen11GastroenterologyandHepatology 2Biostatistics ErasmusMC UniversityMedicalCenterRotterdam Rotterdam TheNetherlands EASLAbstract774 8 研究背景 PEG IFN治疗过程中经常会出现ALT的升高 该研究将ALT的升高与HBVPC和BCP区的变异联系在一起 并且研究了ALT升高期HBeAg和HBsAg水平的动态变化 9 研究方法 214名患者 使用PEG IFN LAM治疗52周 随访6个月 其中104位患者使用PEG IFN单药治疗HBV基因型A B C D 其它的患者分别为74 19 29 85 7人 其中76人是野生型50例患者 23 在治疗及随访时发生ALT的升高 ALT升高 宿主诱导型 ALT升高后HBVDNA下降 n 19 病毒诱导型 HBVDNA升高后ALT升高 n 17 不确定型 n 14 使用线性探针检测研究野生型 WT 或非野生型 可检测到PC BCP突变 的存在 10 结果 58 的宿主诱导型ALT升高发生在野生型患者中 而94 的病毒诱导型ALT升高发生在PC和 或BCP突变的患者中 p 0 003 HBsAg清除只发生在宿主诱导的ALT升高的患者中 发生宿主诱导的ALT升高的野生型患者的HBsAg清除率为64 11 宿主诱导型ALT升高后血清HBsAg水平才会下降 而病毒诱导型ALT升高后HBsAg水平会升高或保持不变 宿主诱导型 病毒诱导型 12 宿主诱导型ALT升高治疗结束后6个月HBsAg的平均下降明显高于病毒诱导型 LogIU ml P 0 001 13 ALT升高后四周内HBsAg下降水平与HBsAg清除率的关系 HBsAg清除率 HBsAg下降 0 5logIU mL HBsAg下降 1logIU mL 7 11 6 8 P 0 001 14 结论 宿主诱导型ALT升高与野生型病毒的存在有关 有可能引起HBVDNA HBeAg和HBsAg的下降和清除 在ALT升高时及升高后对HBsAg水平的监测有助于预测较好的治疗结果 15 长期核苷 酸 类似物治疗后加入聚乙二醇干扰素可提高慢性乙肝患者血清HBEAG和HBSAG水平的下降PEGINTERFERONADDEDTOLONG TERMNUCLEOS T IDEANALOGUESENHANCESTHEDECLINEOFSERUMHBEAGANDHBSAGLEVELSINCHRONICHEPATITISB P Arends1 V Rijckborst1 B E Hansen1 2 A J vanVuuren1 H L A Janssen11DepartmentofGastroenterologyandHepatology 2DepartmentofPublicHealth ErasmusMC UniversityMedicalCenterRotterdam Rotterdam TheNetherlands EASLAbstract735 16 背景和目的 研究背景 虽然核苷 酸 类似物治疗慢性乙肝是安全和有效的 可治疗结束后的应答很可能是不持续的 因此需要长期治疗 研究目的 该研究探索了接受长期NA治疗的HBeAg阳性慢性乙肝患者加入PEG IFN治疗后对血清HBeAg和HBsAg水平的影响 17 试验设计 NA治疗48W中加入Peg IFN2b治疗24周 N 5 NA治疗达HBVDNA 2000IU ML N 11 5ETV 6TDF LAM FTC 随机1 1 继续NA治疗48周 N 6 入组人群特征 男性 82 亚洲人 55 白种人 45 平均年龄是34岁 基因B C D 其它型分别为36 28 27 18 基线平均HBeAg1 0logIU mL 基线平均HBsAg3 8logIU mL在0 12 24和48周测量HBsAg和HBeAg定量 随访到48周 加入Peg IFN治疗24W 18 HBeAg和HBsAg水平的下降情况 和接受NA单药治疗相比 接受NA加上PEG IFN治疗的患者在治疗结束 0 84vs 0 14IU mL 和随访结束时 0 93vs 0 29IU mL 显示了更多的HBeAg下降 接受NA加上PEG IFN治疗的患者治疗结束 0 35vs 0 12IU mL 和随访结束 0 26vs0 18IU mL HBsAg的下降更显著 未观察到HBsAg的清除 0 18 0 93 0 14 0 29 0 12 0 35 0 84 0 26 19 结论 HBeAg阳性慢乙肝患者患者经NA长期治疗后加入24周的PEG IFN可以增加HBeAg和HBsAg的下降 加入PEG IFN治疗因此应该被作为结束NA长期治疗的一个选择而进行进一步研究 20 核苷 酸 类似物治疗获得病毒学应答的HBEAG阳性慢性乙肝患者加上聚乙二醇干扰素 治疗可提高HBEAG转换率和HBSAG下降水平ADDINGPEGINTERFERONALFA 2AONNUCLEOS T IDEANALOGUESTHERAPYIMPROVESHBEAGSEROCONVERSIONANDQHBSAGDECLINEINHBEAG POSITIVECHRONICHEPATITISBPATIENTSWHOHAVEACHIEVEDVIROLOGICALRESPONSES Q Li G Dong J Yu C Sun S XieDivisionofLiverDiseaseDepartment JinanInfectiousDiseaseHospital ShandongUniversity Jinan China doctorliqiang EASLAbstract757 21 背景和目的 研究背景 大多数HBeAg阳性患者使用核苷 酸 类似物治疗都不能达到血清学的应答 研究目的 为了探讨在NA治疗中加入PEG IFN是否可以提高血清学应答 因此缩短NA的疗程 22 试验设计 加上Peg IFN 180 g 周治疗48周 N 19 9ETV 8ADV 1ETV ADV 1LAM HBeAg阳性慢乙肝患者达到HBVDNA不可检测 但HBeAg仍为阳性 NA治疗至少一年 N 75 继续NA治疗48周 N 56 35ETV 19ADV 2LAM 每隔12周测量进行血清和病毒检测 非随机 两组基线特征无差别 包括性别 年龄 ALT水平 HBsAg水平 HBeAg水平和之前NA治疗的疗程等 23 PEG IFN NA联合治疗组的HBeAg转换率显著高于NA单药组 24 48周PEG IFN NA联合治疗组HBsAg水平的下降高于NA单药组 P 0 001 25 结论 HBeAg阳性慢乙肝患者接受NA治疗获得病毒学应答后加入Peg IFN 治疗耐受性良好 并且可以提高HBeAg转换率和HBsAg下降水平 这也许可以缩短这类人群的疗程 26 优化策略 恩替卡韦治疗后未获得满意终点的慢乙肝患者使用聚乙二醇干扰素 序贯治疗后可获得HBEAG转换OPTIMIZEDSTRATEGY SEQUENTIALPEGYLATEDINTERFERON 2ATHERAPYINENTECAVIR TREATEDPATIENTSCHBWITHOUTSATISFACTORYEND POINTLEDTOHBEAGSEROCONVERSION X Chen X Chen X Ma W ChenGuangdongGeneralHospital GuangdongAcademyofMedicalSciences Guangzhou China chenxuefu EASLAbstract741 27 背景和目的 为了研究恩替卡韦治疗后未获得满意终点的慢乙肝患者使用聚乙二醇干扰素 序贯治疗后的疗效和安全性 28 试验设计 Peg IFN 180 g 周治疗48周 N 27 ETV治疗至少96周 N 57 继续ETV治疗48周 N 30 随机 开放 对照试验 ETV治疗12周 随机1 1 入组患者 HBeAg阳性慢乙肝患者达到HBVDNA 500copies mL和HBeAg 50PEIU mL 但未发生HBeAg血清学转换 29 结果 PEG IFNa组的平均HBsAg水平治疗中一直在下降 48周的HBsAg水平显著低于ETV组 2866 0 2580 4 vs 4335 8 2650 0 IU mL P 0 027 发生HBeAg转换者的HBsAg下降显著高于未发生转换者虽然48周时PEG IFNa组11 1 的患者发生了HBVDNA的复发 500copies mL 而ETV组没有发生 但两组的病毒学复发率无统计学差别 30 48周PEG IFN组和ETV组的HBeAg清除和转换率 HBeAg清除率 HBeAg转换率 P 0 05 31 24周和48周PEG IFN组和ETV组的HBsAg清除率 24周 48周 32 结论 恩替卡韦治疗后未获得满意终点的HBeAg阳性慢乙肝患者使用聚乙二醇干扰素 序贯治