早产现状及防治对策(杨孜)-prinPPT课件

1 早产现状及防治对策 北京大学第三医院杨孜2009年9月26日南昌 2 PJS 3 4 中华医学会妇产科学分会产科学组 中华妇产科杂志 2007年7月第42卷第7期 背景早产的诊断与治疗推荐指南 草案 5 早产的定义 欧 美国家 孕周不足37周 或孕期小于259天 此新生儿就被定义为早产儿台湾省 懷孕20 36週發生的分娩稱為早產 出生體重低於2500公克稱為低體重 出生體重低於1500公克者稱為極低體重 中国 妊娠在满28周以后至满37周以前的分娩 即从末次月经第一天开始计算 在孕龄第196 58天内结束的分娩 乐杰等 第7版 妇产科学 第86 87页 6 早产的发病率 中国早产儿发生率7 8 台湾省早产发生率5 10 美国早产儿的发生率大约是12 乐杰等 第7版 妇产科学 第86 87页 7 1992年 2003年 不同种族 早产儿占活产儿的比例 CDC2004 8 美国活产儿中早产儿的比例1990to2004 10 6 11 11 11 4 11 8 11 6 12 3 12 5 HoyertDL etalPediatrics2006Jan 117 1 168 83 9 早产儿的转归 所有死亡新生儿中28 为早产 占无畸形儿死亡中的70 早产婴儿死亡率 小于 32周小孕周早产儿 186 4 1000出生儿 死亡率是足月产婴儿的75倍 孕周小于32周的早产儿 有20 存活不到一年 10 不同孕周活产后经复苏的婴儿的生存情况 MercerBMObstetGynecol2003 101 178 93 Resultsofacommunity basedevaluationof8523deliveries 1997 1998 ShelbyCounty Tennessee 11 70 早产近远期并发症 近期 呼吸窘迫综合征脑室内出血支气管肺发育不全动脉导管未闭早产儿视网膜病坏死性小肠结膜炎呼吸暂停高胆红血症低血糖红细胞减少视觉 听觉障碍远期 大脑瘫痪慢性肺部疾病感知与运动发展缺陷学习能力低下 12 存活婴儿妊娠时间与发病率关系 MercerBMObstetGynecol2003 101 178 93 Resultsofacommunity basedevaluationof8523deliveries 1997 1998 ShelbyCounty Tennessee 13 早产并发症 晚期早产儿或接近足月早产婴儿的并发症寒战低血糖呼吸窘迫综合症黄疸感染 14 早产并发症 2002 2003年我国16个省 自治区 直辖市的77所城市6179名早产儿并发症呼吸系统疾病 52 3 中枢神经系统疾病 33 7 高胆红素血症 22 6 感染性疾病 12 0 消化系统疾病 10 6 循环系统 9 0 15 早产的高危因素 感染 发热 感冒細菌尿 曾患腎盂腎炎孕期各种宫颈阴道炎症妊娠高血压疾病 伴原发性高血壓多胞胎前置胎盤或胎盤早期剝離胎膜早破羊水過多或過少子宮有畸型 宫颈机能不全腹部手術身體或情緒方面的創傷胎兒染色體異常或先天性畸型 16 早产的高危因素 營養狀況不良抽煙 喝酒使用成癮藥物工作過度勞累衛生習慣不良情緒焦躁不安貧血 17 早产的高危因素 懷孕年齡小於18歲或大於40歲未婚懷孕低社会层次未接受孕期保健者为早产高危人群孕前體重不足曾發生過早產 早發陣痛或妊娠早期 中期流產多次人工流產 18 2002 2003年我国16个省 自治区 直辖市的77所城市6179名早产儿分析 主要高危因素母亲流产史 36 8 多胎 20 1 胎膜早破 19 8 妊高症 12 6 19 早产的预测 高危因素妊娠满28周后出现至少10分钟一次的规则宫缩 或20分钟内出现至少3次以上宫缩 持续20 30秒除有宫缩外 应重视宫颈形态学的改变超声学检查显示fFN的测定 20 早产的预测 超声检查 超声检查宫颈长度阴道测量会阴测量 经腹测量可疑前置胎盘胎膜早破 生殖道感染宫颈内口 21 早产的预测 超声检查 妊娠期宫颈长度正常值经腹 3 2 5 3cm经阴道 3 2 4 8cm经会阴 2 9 3 5cm宫颈长度 3cm是排除早产发生的较可靠指标对有先兆早产症状者应动态监测宫颈长度漏斗状宫颈内口可能是暂时的 伴宫颈长度缩短才有意义 22 早产的预测 fFN 正常妊娠20周前 阴道后穹隆分泌物中可呈阳性改变22 35周间 应呈阴性36周后 可呈阳性 23 早产的预测 fFN 孕24 35周间fFN阳性 先兆早产症状预测早产敏感度50 左右特异度80 90 1周内分娩敏感度71 特异度89 fFN阴性 先兆早产症状1周内不分娩的阴性预测值为98 2周内不分娩为95 24 早产的预测 宫颈长度 fFN 有先兆早产症状 胎膜未破 宫颈长度 3cm者 查fFNfFN阳性 则早产风险增加注意事项fFN检测前不能行阴道检查及阴道超声24小时内禁止性交 25 早产的诊断 有规律性宫缩 通常20分钟内至少4次 宫颈2cm以上的扩张及80 消失无需子宫进一步的变化 既可诊断为早产 26 早产的治疗 宫缩抑制剂需要考虑胎龄 早产的原因和药物禁忌症抗生素治疗如果有感染发生或有胎膜早破促胎肺成熟促进胎儿生长转运分娩方式 27 抑制宫缩 在早产处理中有短期好处延长妊娠时间 可以赢得时间给予皮质激素 以增加肺成熟 降低RDS的严重程度 减低IVH的发生风险单独使用宫缩抑制剂方面 目前无确凿研究表明可以直接改善存活新生儿的结局 28 宫缩抑制剂分类 29 宫缩抑制剂1 硫酸镁 作用机理确切的机制不清高浓度的镁离子在细胞膜上竞争钙离子结合位点 防止钙内流 降低子宫肌细胞内钙离子浓度需密切监测高镁血症 注意镁中毒定时监测呼吸 尿量 膝反射 Mg2 浓度应用时备拮抗剂 葡萄糖酸钙 30 宫缩抑制剂 硫酸镁 副反应 血管扩张作用 头痛 出汗 发热 面色潮红 恶心 呕吐 心悸胎心基线变异减低 中毒水平会造成呼吸骤停咀嚼肌松弛 膝腱反射消失是早期体征1 5 2 5mmol L可抑制宫缩浓度较高可抑制呼吸 抑制心跳 31 宫缩抑制剂 安宝 利托君 1972年欧洲上市 1979年经美国FDA批准用于抗早产的药物目前仍是FDA唯一认可的抗早产药物FDA安全等级分级属于B类ACOG和国内抗早产Guideline的推荐用药 32 安宝作用机理 高选择性与子宫平滑肌细胞膜 2受体结合 抑制钙的释放 降低细胞内钙离子浓度降低钙离子浓度 直接抑制肌球蛋白 肌动蛋白收缩单位的结合改善胎盘灌注量 33 安宝的适应证 预防妊娠20周以后的早产 先兆早产安宝也可用于以下临床领域前置胎盘 宫颈环扎术后发生的宫缩 34 安宝注射剂应用方法 发现宫缩症状立刻开始注射剂 安宝 2支 加入输液500ml 静点起始剂量5滴 min 0 05mg min 15ml h 每10min增加5滴直至宫缩被抑制最大量35滴 min 0 35mg min 105ml h 维持静点到宫缩完全停止后继续维持48 72小时在宫缩抑制的前提下 逐渐减速 35 安宝片剂维持治疗的应用方法 结束输注前半小时 口服片剂10mg 1片 最初24h内Q2h服用 即12片 日此后10 20mg 1 2片 Q4 6h 即8 12片 日维持 维持7 10天24小时后 即第二天2片 4小时 第三天2片 6小时 共2盒出院带药 第四天至第十天2片 6小时 建议6盒 一疗程患者应用口服片剂1 3天 3盒 4 10天 6盒 36 安宝片剂门诊治疗的应用方法 一个疗程10天第一 第二天1片 4小时 6片 天 第三至第十天2片 8小时 6片 天 37 安宝应用方法 梯形 规范应用方法 38 安宝 副作用 39 安宝应用的临床特点和机制 普遍的心率增快反应在安宝的临床应用过程中 普遍发生产妇心率增快的现象安宝部分作用于心肌平滑肌 1受体目前没有严格区分 2或 1受体的药物 40 心率增快的意义 心率增快 是安宝起效的标志专家认为如果应用安宝后 产妇心率达不到100次 分钟以上 宫缩不能被抑制 41 受体衰减效应 随着应用时间的推移安宝起始静点时 产妇心率增加的幅度大安宝逐渐加速 直至某滴速持续静点产妇心率增加的幅度减小 直至趋于平稳产妇感觉难受的程度逐渐减小 耐受产妇在应用安宝后1 2小时左右心率反应可以耐受 42 心率增快的特点 80 患者心率在100 120次 分钟范围内 宫缩会得到很好的抑制 朱宝馀等 羟苄羟麻黄碱治疗早产的临床观察 中华妇产科杂志 1996 31 12 721 723 43 临床处理注意事项 心率增快 监测应用安宝注射剂之前排除无心脏病 高血压 甲亢疾病对于潜在心脏病患者的应用需要谨慎低蛋白血症 贫血等应用之前做心电图 测量心率 血压有条件做持续心电监护应用安宝前4小时做持续心电监护4小时后定期 2 4h 监测心率 血压 脉搏不能做持续心电监护应用安宝前4小时每0 5小时监测心率 血压 脉搏4小时后定期 2 4h 监测心率 血压 脉搏 44 临床处理注意事项 心血管反应与宫缩抑制可通过调整给药剂量和速度得到平衡控制调节宫缩抑制与心血管反应的平衡 应以患者可耐受的心血管反应下的最小宫缩抑制剂量维持静点以低剂量开始静点 给患者适应的时间宫缩抑制后如必要可适当减小滴速至维持宫缩抑制的最小剂量产妇心率控制在140次 分钟以下 一般需要控制在120次 分钟以下 超过120次 分钟可适当减小滴速 45 临床处理注意事项 心率增快 低剂量开始静点 左侧卧位 必要时可吸氧口服片剂最大量不超过12片 天 46 临床处理注意事项 血糖增高原因 影响肝糖原 肌糖原分解处理及监护应用安宝之前做糖筛查产妇急诊用药前做指血检查 再做血糖筛查未控制的糖尿病产妇禁用非糖尿病患者血糖增高可以不予治疗 停药后24h内可恢复正常应用安宝5天以上 定期查血糖停用安宝两周后复查血糖 47 临床处理注意事项 血糖增高处理及监护糖耐量异常产妇控制饮食 复查血糖严重者加用胰岛素或酌情停药可控制的糖尿病产妇谨慎应用严密监测血糖 避免酮症酸中毒 观察产妇精神状况测血糖的频率根据产妇糖尿病状况按照妊娠期糖尿病治疗方案处理必要时可加用胰岛素或停药必要时输注液可用生理盐水稀释液注意避免入液量过多 48 临床处理注意事项 肺水肿 临床容易引发肺水肿的因素水钠储留长期大量补液合并心脏病持续性心动过速 140次 分钟子痫多胎妊娠多种静脉药物与糖皮质激素合用 49 临床处理注意事项 肺水肿防治记录总入液量 控制液量不超过2000ml 日同时应用糖皮质激素 多胎妊娠等因素时注意减少输液量同时应用其他输液药物时应注意减少输液量必要时应用微泵加强监测产妇体位是否不能平卧 产妇是否胸闷气喘 产妇肺部是否有啰音 是否有泡沫痰 处理 立即停用安宝 应用利尿剂 50 临床处理注意事项 其他副反应震颤 不用处理胃肠道反应 对症处理 半流食物 少吃多餐 或暂缓进食严重者视情况停药便秘 对症处理 51 临床处理注意事项 静点安宝一周以上测血钾 每周2次如低血钾则补钾静点安宝超过一个月测肝功能如有损害 进行保肝治疗长期5 10滴 分钟滴速静点 输液量控制在1000ml 天以下防治新生儿低血糖 52 临床处理注意事项 结束妊娠如可以选择时间结束妊娠 则停止安宝应用24小时后 进行剖宫产如需要即时结束妊娠 建议手术结束之前用宫缩剂 防止产后出血 53 安宝口服维持治疗的有效性 P 0 05 需要重新注射给药的病例数试验组显著少于对照组开始口服给药至复发宫缩或分娩的间隔时间试验组显著长于对照组 CreasyRK Oralritodrinemaintenanceinthetreatmentofpretermlabor AmJObstetGynecol 1980 137 2 212 219 54 远期随诊 美国资料随诊20名孕期用安宝母亲的儿童 7 9岁 体格发育 智力发育和未用药组儿童无差异 EvaluationofSeven toNine Year OldChildrenExposedtoRitodrineInUtero Obstetrics1984 64 4 485 488 55 安宝与硫酸镁的比较 适应症 硫酸镁抗惊厥 抗高血压药物 安宝预防妊娠20周后的早产 先兆早产FDA和SFDA批准的应用于抗早产的宫缩抑制剂 56 安宝与硫酸镁的比较 药代动力学特点 硫酸镁分布并作用于全身平滑肌 安宝选择性作用于子宫平滑肌 2受体半衰期1 7 2 6h 抑制宫缩需要冲击量抑制宫缩起效慢抑制宫缩作用弱全身扩血管副反应大 可以低剂量起始静点抑制宫缩起效快抑制宫缩作用强 57 安宝与硫酸镁的比较 药理学特点 硫酸镁血镁浓度2 1 2 9mmol L抑制宫缩5mmol L抑制呼吸心率失常12mmol L抑制心跳安宝对心肌 1受体有部分激动作用 治疗窗与中毒窗很接近 可作为起效的标志 58 硫酸镁抑制宫缩的有效性分析 硫酸镁是全身分布 其药代动力学决定了其抑制宫缩显效慢 作用温和药物在靶器官 子宫达到一定的浓度才可发挥作用 达到有效浓度需要一定的时间 59 硫酸镁抑制宫缩的有效性分析 硫酸镁的全身分布 其用法决定了其抑制宫缩显效慢 作用温和国外冲击量4 6g 维持量2 6g h国内冲击量 4g 维持量1 2g h 国内不用大剂量用的原因 中国人的耐受性 硫酸镁全身副反应较多发生 患者感觉难受 包括剧烈头疼等血管扩张作用 有的患者低剂量就不能耐受国内不常规监测血镁浓度患者镁中毒的个体差异大 也与肾脏排泄功能相关 不可预知 60 临床有效性试验证实 P 0 001 P 0 005 安宝组在上述观察目标中显著性优于硫酸镁组 安宝组与硫酸镁组显效时间 用药时间与延长孕周比较 x s 朱宝馀等 羟苄羟麻黄碱治疗早产的临床观察 中华妇产科杂志 1996 31 12 721 723 61 硫酸镁抑制宫缩的安全性分析 硫酸镁的全身作用 使得副反应明显血管扩张作用 头痛 出汗 发热 面色潮红恶心 呕吐 心悸胎心基线变异减低肺水肿中毒水平会造成呼吸骤停咀嚼肌松弛 膝腱反射消失是早期体征1 5 2 5mmol L可抑制宫缩浓度较高可抑制呼吸 抑制心跳 62 硫酸镁抑制宫缩的安全性分析 硫酸镁是全身分布 全身扩血管作用镁中毒浓度个体差异大 不可预知常备葡萄糖酸钙拮抗剂严密监测 呼吸 尿量 膝腱反射临床专家观点 镁中毒原因滴速过快剂量过大代谢障碍个体差异 63 硫酸镁的安全性分析 安全性分析硫酸镁与胎婴儿产期死亡有显著关联 胎婴儿死亡率在一定的小体重范围内 700 1249g 和大剂量使用硫酸镁 48g 的情况下明显增高 建议重新考虑是否将硫酸镁作为一线抗早产药物 并以更详细的临床试验来评估硫酸镁未被证实的产科疗效以及对胎婴儿长远的影响 有循证医学数据显示硫酸镁抑制宫缩较盐酸利托君显著增加新生儿死亡率 DavidA GrimesMD MagnesiumSulfateTocolysis TimetoQuit Obstetrics Gynocology 108 4 986 989 李小毛等 宫缩抑制剂利托君治疗早产的Meta分析 循证医学 2002 2 3 141 145 64 临床安全性试验证实 安宝组的心血管反应 没有病例因心血管反应终止治疗没有发生肺水肿 心衰等严重并发症 朱宝馀等 羟苄羟麻黄碱治疗早产的临床观察 中华妇产科杂志 1996 31 12 721 723 硫酸镁组副反应孕妇常有潮热 胃肠不适 但无硫酸镁中毒病例 胎动减少和 或 胎心率基线变异减少41例 占66 13 2例新生儿出现低钙血症 65 循证医学数据 Tocolytictreatmentforthemanagementofpretermlabour asystematicreview宫缩抑制剂在早产管理中的应用 系统回顾SingaporeMedJ 2006 47 5 361 366TanTC 总结14个符合进行荟萃分析严格要求的一线研究 66 循证医学 24小时内分娩 降低24小时内分娩率 受体激动剂较硫酸镁具有显著优势 67 循证医学 7天内分娩 降低7天内分娩率 受体激动剂较硫酸镁具有显著优势 68 循证医学数据 Theseeffectsweresignificantforbeta agonists butnotmagnesiumsulphate 循证医学数据证实 对延长妊娠有显著作用的有 受体激动剂 但硫酸镁不是这样 Fromoursystematicreview therewerenostatisticallydifferencebetweenmagnesiumsulphateandaplacepotoprolongpregnancy 在我们的系统评价中 硫酸镁与安慰剂延长孕龄并无统计学差异 69 安宝临床应用优势 FDA唯一批准和ACOG推荐的预防早产的药物选择性作用于子宫 2受体 抑制子宫平滑肌收缩频率与强度显效时间快 有效提高分娩孕周 延长妊娠天数 减少宫缩复发安全阈值宽 较硫酸镁安全有效宫缩抑制与心血管反应可平衡调节 70 宫缩抑制剂 其它 2受体激动剂 硫酸舒喘灵片博利康尼片特布他林片 71 宫缩抑制剂3 前列腺素合成酶抑制剂 作用机理 抑制PG的合成或阻断对靶器官的作用 通过阻断PG合成酶 抑制花生四烯酸转变为前列腺素 减少前列腺素合成 从而抑制子宫收缩 72 消炎痛 吲哚美辛indomethacin 片剂 直肠给药 首量100mg 此后25mg Q4 6h或50mg Q6h口服给药 50mg Q8h 24小时后25mg Q6h 日 200mg 32周前使用相对安全 应监测羊水量和动脉导管的宽度禁忌 胃溃疡 肾病 羊水少 凝血系统障碍注意 可通过胎盘 对胎儿心血管作用 特别是胎儿动脉导管狭窄 早闭合 肺A高压 可减少胎儿尿量 增加脑室出血发病率副反应 头痛 恶心 胃肠不适 73 宫缩抑制剂4 钙通道阻滞剂 作用机理 通过影响肌细胞膜表面的钙通道 阻止细胞外钙离子内流 降低细胞内钙浓度 达到抑制子宫平滑肌收缩的作用 74 心痛定 片剂 硝苯地平首量10mg舌下含服 1次 20min 可1 3次 此后10mgq6 8h口服首剂口服20mg 以后10 20mgq6 8h注意 可增加镁离子毒性 应避免与MgSO4合用 血压下降可减少胎盘灌流量副反应 头晕 潮热 心悸 鼻出血 低血压等 75 宫缩抑制剂5 催产素受体拮抗剂 阿托西班 Atosiban 作用机理 非肽类的催产素受体拮抗剂 防止第二信使的形成及钙离子的转移 占领催产素受体而起效长期使用不会改变子宫肌层对缩宫素的敏感性最早报告在1987年 此后1995年 1996年