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胃肠间质瘤 GISTs 最新指南学习 陈开波2020 3 25 目录 胃肠间质瘤概述胃肠间质瘤的诊断胃肠间质瘤的手术胃肠间质瘤的靶向治疗随访 概述 胃肠间质瘤 GastrointestinalStromalTumors GISTs 是消化道最常见的软组织肉瘤 最常起因于KIT及PDGFRA突变 GISTs可起源于胃肠道的任何部位 但是胃 60 及小肠 30 是最常见的原发部位 十二指肠 4 5 和直肠 4 原发GISTs较少见 很小的一部分起源于食管 1 和阑尾 1 2 症状 包括早饱 腹痛或腹胀等腹部不适 腹腔内出血 消化道出血及贫血相关的疲乏 有部分患者表现为急腹症 由于肿瘤破裂 消化道梗阻或阑尾炎样的疼痛 肝转移和 或腹腔种植播散是临床上最常见的恶性表现小GIST和微小GIST 直径 2cm的GIST统称为小GIST 直径 1cm的GIST定义为微小GIST micro GIST 其中的大多数病例为偶然发现 术前影像 常规手段 CT 与备选手段 MRI PET CT 外生型5cm以上不均匀强化富血供边界较清内生型5cm以下均匀强化息肉样肿块少见钙化可见黏膜溃疡出血或坏死 诊断 病理 梭形细胞型 70 上皮样细胞型 20 及梭形细胞 上皮样细胞混合型 10 CD117 90 95 DOG1 98 andCD34 70 arethemostuseful 如黑色素瘤 诊断 原发灶的超声内镜引导下细针穿刺活检 EUS FNA 优于经皮穿刺活检近80 的GISTs在酪氨酸激酶受体编码基因KIT存在着突变 绝大部分GISTs表达KIT CD117 5 至10 在另外一个酪氨酸激酶受体相关编码基因PDGFRA存在着突变 大约10 至15 的GISTs无法检测出KIT及PDGFRA的突变 野生型GIST 其他一些高表达的标记物包括CD34 70 SMA 25 及desmin 少于5 大多数的KIT突变位于跨膜区域外显子11 还有一些位于胞浆区域外显子9 此外 还有一些比较罕见的突变位于酪氨酸激酶区域 外显子13和外显子17 PDGFRA的突变绝大部分位于酪氨酸激酶区域2外显子18 还有很少一部分位于外显子12 跨膜区 及外显子14 酪氨酸激酶区1 SDH基因亚单位的丢失功能突变或免疫组化染色SDHB蛋白表达缺失可鉴别无KIT及PDGFRA突变的野生型GIST 这些结果产生了一个新名词 SDH缺失GIST 80 5 10 CD117 手术 局限性GIST原则上可直接进行手术切除 不能切除的局限性GIST 或接近可切除但切除风险较大或可能严重影响脏器功能者 宜先行术前分子靶向药物治疗 待肿瘤缩小后再行手术 位于胃的最大径线 2cm的无症状拟诊GIST 应根据其超声内镜表现确定风险分级 不良因素为边界不规整 溃疡 强回声及异质性 如合并不良因素 应考虑切除 如无不良因素 可定期复查超声内镜 时间间隔通常为6 12个月 不可切除GIST经术前伊马替尼治疗后明显缓解的病灶 如达到可切除标准 应尽快切除 对于复发或转移性GIST 分为下列几种情况 未经分子靶向药物治疗 但估计能够完全切除且手术风险不大者 可以考虑手术切除并联合药物治疗 分子靶向药物治疗有效 且肿瘤维持稳定的复发或转移性GIST 估计所有复发转移病灶均可切除的情况下 建议考虑手术切除全部病灶 局限性进展的复发转移性GIST 鉴于分子靶向药物治疗后总体控制满意 仅有单个或少数病灶进展 可以考虑谨慎选择全身情况良好的患者行手术切除 术中将进展病灶切除 并尽可能切除更多的转移灶 完成较满意的减瘤手术 分子靶向药物治疗过程中仍然广泛性进展的复发转移性GIST 原则上不考虑手术治疗 姑息减瘤手术仅限于患者能够耐受手术并预计手术能改善患者生活质量的情况 总体思想 积极手术 手术原则 原发 可切除 GIST 外科手术切除应追求完整切除肿瘤并切缘组织学阴性因肿瘤很少出现肌间浸润 所以扩大切除术 如全胃切除术 很少使用 部分或者局部切除而获得阴性切缘经常适用于临床 淋巴结清扫通常不是必须的 因淋巴结转移的几率低 因GIST肿瘤质地易碎 因此手术中因尽量避免破坏肿瘤的假包膜 对于术后病理切缘镜下阳性的患者 再次手术切除并无指征 手术 手术 腹腔镜手术 推荐位于胃大弯侧及胃底体前壁直径 5cm的病灶可以考虑腹腔镜手术 空回肠GIST行腹腔镜手术的意义主要在于探查 定位 对于瘤体比较游离的直径 5cm小肠GIST 可考虑行腹腔镜手术切除 此外 位于直肠的小GIST也可以考虑 如GIST肿瘤需要较大腹部切口才能完整取出 不建议应用腹腔镜手术 由于肿瘤破裂是GIST独立的不良预后因素 因此术中要遵循 非接触 少挤压 的原则 且必须使用 取物袋 以避免肿瘤破裂播散 NCCN指南 在某些特殊解剖部位 胃大弯 胃前壁 空肠 回肠 的部分GIST可考虑由腹腔镜下手术切除 保留肿瘤假包膜及避免肿瘤播散 intragastricapproach Transgastricresection Wedgeresection Exogastricapproach 视频演示 链接 内镜下切除 对于肿瘤直径 2cm的GIST 如不能规律随访或随访期内瘤体短时间增大及内镜治疗意愿强烈的病人可选择行内镜下切除 对于肿瘤直径 2cm的低风险GIST 术前评估除外淋巴结或远处转移者 在保证肿瘤可完整切除的前提下 可考虑在内镜治疗技术成熟的单位由具丰富经验的内镜医师开展内镜下切除 内镜下直接切除方式主要有 内镜圈套切除术 endoscopicbandligation EBL 内镜黏膜下挖除术 endoscopicsubmucosalexcavation ESE 内镜全层切除术 endoscopicfull thicknessresection EFTR 内镜全层切除术 endoscopicfull thicknessresection EFTR 徐美东 内镜下全层切除术 EFTR 的前世 今生与未来 2017 风险分层 美国国立综合癌症网络NCCN Version6 2019 美国国立卫生研究院 NIH 2008改良版 风险分层 术后分子靶向治疗 适应证 危险度评估具有中高危复发风险的患者PDGFRA外显子18D842V突变GIST对伊马替尼原发耐药 辅助治疗未能获益 不推荐给予伊马替尼辅助治疗不论何种基因类型 推荐伊马替尼辅助治疗的剂量均为400mg d 研究表明 c kit外显子9突变GIST 接受伊马替尼400mg d辅助治疗能否获益存在争议 但目前尚无证据支持c kit外显子9突变患者辅助治疗应增加剂量至600mg d或800mg d 治疗时限 中度复发风险 非胃 主要为小肠 结直肠 来源的中危GIST危险度高于胃来源的中危GIST 复发风险相对偏 建议对非胃来源的GIST 伊马替尼辅助治疗3年 胃来源的GIST 伊马替尼辅助治疗1年 高度复发风险 高度复发风险GIST 辅助治疗时间至少3年 发生肿瘤破裂患者 可以考虑延长辅助治疗时间 对于标准剂量的伊马替尼治疗后出现广泛进展者 建议换用舒尼替尼或选择伊马替尼增加剂量治疗SSGXVIII AIO研究结果显示 高度复发风险GIST患者术后接受伊马替尼辅助治疗3年对比1年 进一步改善无复发生存率与总生存期 伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的治疗瑞戈非尼治疗伊马替尼与舒尼替尼失败的转移 不可切除的GIST 可显著延长患者总生存期 推荐用于伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的三线治疗 SSGXVIII AIO研究 比较RFS和OS 伊马替尼辅助治疗36个月组 n 198 长于12个月组 n 199 分别为5年RFS 66 vs48 p 0 0001 5年OS 92 vs82 p 0 019 无复发生存期 RFS 总生存期 OS 引自医脉通肿瘤科 术前靶向药物的新评估方法 既往多采用细胞毒药物疗效评价标准 RECIST标准 仅考虑瘤灶体积变化因素 存在明显缺陷 Choi等结合长径和CT值 Hu 提出新的标准 随访 术后随访患者中 高危患者 应该每3个月进行CT或MRI扫描 持续3年 然后每6个月 直至5年低危患者 应每6个月进行CT或MRI扫描 持续5年肺 骨转移发生率相对较低 建议胸部X线检查至少每年1次 骨扫描推荐在出现相关症状情况下进行检查转移复发 不可切除或术前治疗患者治疗前必须有基线增强CT资料 作为疗效评估的依据开始治疗后至少应每3个月做增强CT或MRI扫描如果直接与治疗决策相关 可以适当增加随访次数治疗的前3个月的密切监测非常重要 必要时应做PET CT确认肿瘤对治疗的反应必要时检测血药浓度 参考文献 胃肠间质瘤中英文版2014年NCCN指南第2版P G Casali etal Gastrointestinalstromaltumours ESMO EURACANClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis treatmentandfollow up AnnalsofOncology 2018 ToshirouNishida etal Thestandarddiagnosis treatment andfollow upofgastrointestinalstromaltumorsbasedonguidelines GastricCancer 2016 19 3 14 中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识 2017年版 肿瘤综合治疗电子杂志2018年第4卷第1期 SoftTissueSarcoma NCCNGuidelinesVersion6 2019ChangMinLee LaparoscopictechniquesandstrategiesforgastrointestinalGISTs JVisSurg2017 3 62MarkkuMiettinen Gastrointestinalstromaltumors Pathologyandprognosisatdifferentsites SeminarsinDiagnosticPathology 2006 23 70 83 JLasota ClinicalsignificanceofoncogenicKITandPDGFRAmutationsingastrointestinalstromaltumours Histopathology2008 53 245 266 Yi qiongYin etal AssociationbetweenCTimagingfeaturesandKITmutationsinsmallintestinalgastrointestinalstromaltumors ScientificReports2019 9 7257TrishaM Parab etal Gastrointestinalstromaltumors acomprehensivereview JGastrointestOncol2019 10