肿瘤个体化靶向治疗的现状与进展ppt课件

肿瘤个体化靶向治疗的现状与进展 马飞 肿瘤生物学特征 21世纪肿瘤治疗的策略 寻找与破坏 Seek Destroy 靶向与控制 Target Control Pro Eschenbach NCI A smart bomb A cluster bomb Dr NevinMurray 个体化治疗的时代 方向决定了结果 个体化治疗 有效无害 有效有害 给适合的病人 在适合的时候 使用适合的治疗 个体化分子靶向治疗EGFR抑制剂治疗肿瘤的患者优化 表皮生长因子受体 EGFR 家族 4个成员 ErbB 1 EGFR HER1 ErbB 2 HER2 ErbB 3 HER3 ErbB 4 HER4 胞外区 结合配体 跨膜区 胞内区 激酶活性区 表皮生长因子受体途径 EGFR抑制剂 EGFR酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib 吉非替尼 易瑞沙 Erlotinib 厄罗替尼 特罗凯 抗EGFR的单克隆抗体Cetuximab 西妥昔单抗 爱比妥 Panitumumab 帕尼单抗 Vectibix 吉非替尼 ZD1839 Gefitinib Iressa 易瑞沙口服小分子激酶抑制剂选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶活性2002年日本上市 2003年美国FDA经 快速通道 批准上市 2005年中国上市 2009年欧盟上市晚期非小细胞肺癌的治疗单药有效率 8 9 69 Lynchetal2004 吉非替尼显著的临床疗效 ISEL 吉非替尼并不能显著提高总生存 共1692例晚期NSCLC患者随机吉非替尼 n 1129 或安慰剂 n 563 1年生存 吉非替尼27 安慰剂21 ThatcherN etal Lancet 2005 366 1527 1537 多项研究证实东方非选择人群吉非替尼的疗效 IDEAL2研究 在美国30个中心进行 入组患者均为西方人群 客观缓解率 疗效差异带来了思考 个体化治疗开始于优势人群的经验 亚裔 非吸烟 女性 腺癌 EGFR表达 EGFR高表达的NSCLC接受吉非替尼治疗获益显著 ClinCancerRes 2006May15 12 10 3078 84 ShepherdFA etal NEnglJMed 2005 353 123 132 Br 21研究 EGFR表达并不影响厄罗替尼的疗效 EGFR突变 EGFR基因突变与EGFR TKI的疗效 EGFR突变主要由外显子19缺失性突变和21点突变组成 以前者为多约占60 19突变者 TKI疗效RR90 100 TTP12月 OS34 36月21突变者 TKI疗效RR60 TTP5月 OS8 月混合人群 TKI疗效RR70 80 OS20 月EGFR基因突变率 西方人群为10 15 东方人群为35 TKI耐药机制 主要有继发性T790M突变 约占50 和MET基因扩增 约占20 当代肿瘤内科治疗方案评价 EGFRE18 19 21突变接受吉非替尼治疗获益显著 TheOncologist 2007 12 90 98 EGFRE20突变患者对吉非替尼治疗耐药 NEnglJMed 2008 359 366 77 优势人群的机制 EGFR突变 Asian Non Asian Male Female Neversmoker Smoker Adeno Non Adeno Mitsudomietal Cancerscience2007 N 2880 西方非选择人群 东方非选择人群 亚裔非吸烟腺癌 EGFRM 10 15 35 60 100 EGFR基因突变率 不同人群 不同人群不同的EGFR基因突变率 不同亚群EGFR TKI的疗效明显不同 EGFR基因突变率 100 59 7 35 10 15 尽快对初治患者进行EGFR突变检测 英国NICE和ASCO指南推荐对所有新诊断的局部晚期或转移的非小细胞肺癌进行EGFR基因检测欧洲专家研讨会建议至少所有腺癌患者 和 或非吸烟患者应进行检测1 JournalofThoracicOncologyVolume5 Number10 October2010 JCSoria ASCO2008 INTACTI II TRIBUTE TALENT ISEL 0 500 1000 1500 患者数 N 2000 2500 21 23 25 30 22 26 INTEREST BR 21 入组患者 N 可进行EGFR突变分析肿瘤标本可进行EGFR扩增分析肿瘤标本 患者提供肿瘤标本的平均比例 肿瘤组织的可获得性影响了突变检测 EGFR基因多态性 基因多态性 表型差异性 疾病易感性 EGFR基因多态与吉非替尼敏感性的关联研究 目的药物靶标基因的遗传变异对靶向药物疗效的影响方法借助国际研究所取得的公共数据资源采用高通量基因分型技术实现候选基因的全基因分析策略意义将药物遗传学的研究手段引入分子靶向治疗领域发掘与吉非替尼疗效相关的遗传标记物探讨个体化靶向治疗的可行性 EGFR基因结构以及候选的遗传变异 根据HapMap数据库公布的EGFR基因座195 3kb区域235个SNP数据 84例晚期NSCLC患者临床特征及吉非替尼疗效 包括12个鳞状细胞癌和5个大细胞癌 每天口服250mg 功能性多态与吉非替尼疗效的关系 EGFR基因多态与患者生存 本研究表明 靶标基因 EGFR 的遗传变异 rs2293347 CA SSR 与EGFR TKI 吉非替尼 治疗晚期非小细胞肺癌的疗效相关Rs2293347 CA SSR作为遗传标记物 在预测吉非替尼疗效方面具有潜在的临床应用价值 遗传标记物对比EGFR突变预测吉非替尼疗效的特点 此处遗传标记物指EGFRrs2293347联合CA SSR 来自ISEL国际多中心临床研究1692例患者的数据 西妥昔单抗 Cetuximab IMC C225 Erbitux 爱必妥人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体西妥昔单抗的作用 竞争性的抑制EGFR及其配体的结合 阻断受体的相关酶的磷酸化 进而抑制细胞生长 诱导调亡2004年美国FDA批准上市 2006年在中国上市用于EGFR阳性的晚期结直肠癌的治疗 目前适应证在扩大常见的不良反应 皮肤毒性 痤疮样丘疹 皮肤皲裂 软组织炎症 输液反应 急性气道阻塞 荨麻疹 低血压 痤疮样丘疹的发生率达88 皮疹与疗效之间存在一定相关性 西妥昔单抗显著的临床疗效 Week6 Cetuximab EGFR表达 0 10 20 30 40 50 22 9 20 0 22 2 24 2 20 8 24 7 22 7 7 1 31 3 0 9 4 4 8 12 7 11 8 10 10 20 35 Faint Weak moderate Strong 伊立替康 西妥昔单抗 西妥昔单抗 20 35 0 10 20 30 40 50 Percentage Percentage 表达EGFR的细胞 EGFR染色强度 有效率 有效率 EGFR表达 IHC 与疗效的相关性 BOND CunninghamD VanCutsemD etal NEngJMed 2004 351 337 345 Pfortrend 87 Pfortrend 64 肿瘤细胞膜EGFR不同染色对帕尼单抗治疗后总生存的影响 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 MonthsFromRandomization 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 SurvivalProbability VanCutsemE etal WCGIC2005 AbstractO 027 EGFR膜染色范围 IHC 35 n 76 10 35 n 63 1 10 n 43 EGFR基因拷贝数 EGFR基因拷贝数与临床疗效的相关性 接受西妥昔单抗的晚期结直肠癌患者 N 31 EGFR基因拷贝数状况客观有效 n 10 疾病稳定或进展 n 21 MoroniM etal LancetOncol 2005 6 279 286 89 9 4 8 0 20 40 60 80 100 有效 无效 EGFR拷贝数的增加 P 0001 100 70 30 0 20 40 60 80 100 2 47 2 47 CR PR PD SD 100 32 0 20 40 60 80 100 43 43 68 P 0009 P 0007 Patients Patients EGFR基因拷贝数 7号染色体扩增 EGFR基因拷贝数与帕尼单抗的疗效 Sartore BianchiA etal JClinOncol 2007 25 3238 3245 EGFR基因拷贝数与帕尼单抗疗效和生存相关 胞内信号转导通路 KRAS基因状态 EGFR途径与KRAS EGFR通路与细胞内多条信号转导通路相关 KRAS是其重要的下游信号分子无论EGFR的活性如何 突变的KRAS基因表达蛋白 p21ras 均具有活性40 45 的结直肠癌患者存在KRAS基因的突变 其突变被认为是结直肠癌的早期事件 MendelsohnJ etal Oncogene 2000 19 6550 6565 Khambata FordS etal JClinOncol 2007 25 3230 3237 CRYSTAL研究 疗效与KRAS状态的关系 VanCutsemetal ASCO2008 单臂研究 KRAS作为EGFR抑制剂的生物标记物 NCICCTGC0 17 不同KRAS状态的OS西妥昔单抗单药治疗 KarapetisCS etal NEnglJMed 2008 359 1757 1765 不同KRAS状态患者的PFS帕尼单抗单药治疗 AmadoRG etal JClinOncol 2008 26 1626 1634 BRAFARAFCRAF Copyright 2008AmericanAssociationforCancerResearch RAS 下游信号通路 Sebolt LeopoldJS ClinCancerRes 2008 14 3651 3656 PTEN PI3K Forkhead BAD P90RSK TranslationGrowth Nucleus ProliferationSurvivalTransformation MKP1 MAPK ERK RAS RAS GRB2 Bcl2 SRC PAK 14 3 3 PKC ASK1 NF B KSR MEK1MEK2 PLX4032others PDF0325901AZD6244others RKIP FTase RCE1 ICMT SOS P P P CAAX CAAX C GTP C Me RTK GF Y Y P P RAS AKT PKB mTOR RAS KRAS BRAF突变状态与RGFR抑制剂 DiNicolantonioF etal JClinOncol 2008 26 5705 5712 BRAF突变检测 NCCN2010 已经提及 尚未推荐 PI3K野生型 EGFR靶向药物治疗获益显著 CancerRes 2009 69 5 1851 1857 无效 BRAF突变10 无效 PTEN缺失或PI3K突变 未知 无效 原因不明 未知 标准剂量有效22 增加剂量有效 5 KRAS野生型 KRAS突变型 无效 KRAS突变40 PossiblyovercomesupregulatedEGFRorcirculatingsolubleEGFR WongR etal JClinOncol 2008 26 5668 5670 Copyright AmericanSocietyofClinicalOncology 分子分型与EGFR单抗疗效 最有效的治疗 最经济的治疗 个体化治疗 靶向治疗领域又一里程碑式进步 分子分型必将带来疾病分类的变革 分子分型带来肿瘤治疗的变革 同病异治 大肠癌西妥昔单抗贝伐单抗 殊途同归 多吉美 RafVEGFRPDGFRFLT 3c Kit 肿瘤细胞内皮细胞 异病同治 格列卫CML Bcr Abl GISTs c Kit赫赛汀乳腺癌 C erbB2胃癌 C erbB2 20个失败的试验 20 000非选择患者Gem Cis Erlotinib gefitinib sorafenib bevacizumab prinomostat PKCantisense ISIS3521 Carbo Taxol Erlotinib gefitinib sorafenib MMPIx2AG3340 BMS275291 FTIX3 SCH66336 115777 BMS PKCAntisense Bexarotenex2 Cetuximab figit