抗凝治疗的合并症

抗凝治疗的合并症,北京大学第一医院血液科王文生,维生素K拮抗剂香豆素类（华法林）凝血因子间接抑制剂肝素类凝血因子直接抑制剂,凝血、抗凝、纤溶系统的平衡,华法林的优点与不足优点不足有效（当INR最佳时）初始一过性高凝无HIT风险需进行抗凝效果监测起效缓慢药代动力学不明确治疗窗狭窄与食物药物相互作用多出血并发症高,维生素K依赖因子半衰期II72hVII6hIX24hX48hPC12hPS24h,华法林高凝并发症,口服华法林需待循环中有功能的维生素K依赖性凝血因子被耗竭，药物才显效。开始起效：25h达峰时间：36-72h维持时间：45d,华法林高凝合并症抗凝蛋白（蛋白C和蛋白S）受抑制早于凝血因子凝血因子充分受抑制前，体内一过性高凝倾向,华法林高凝合并症坏疽：常累及皮肤、软组织及肌肉，偶有致死性坏疽。90病例为妇女，常发生在服药210天后。静脉血栓形成,预防应与其他抗凝剂（肝素类）重叠数日至INR达目标值（至少57日）。,华法林皮肤坏死,华法林出血合并症出血：最常见副作用。局部紫斑至内脏出血。原因大多为药物过量紫色趾甲综合征发生在华法林治疗38周后，趾甲发黑或浅紫色，边缘脱色，伴疼痛，但不引起坏疽。可能由于动脉粥样斑块出血后释出胆固醇微栓子，导致栓塞。,华法林出血合并症预防监测与调控INR处理轻度出血：单纯停药INR明显延长、严重出血：停药补充凝血因子（PCC、FFP）中和华法林（VK）,对维生素K纠正华法林过量的评价仍需长期口服抗凝者尽量不用。给药剂量和途径：静脉给药：纠正较快，一般0.51mg已足够，且可避免恢复使用华法林时出现一过性耐药。口服：12.5mg，一般不发生过度纠正，且无过敏和皮肤反应。皮下注射：效果相对较差，比静注更易发生过度纠正。,华法林药代动力学特点：药代动力学个体间差异大：欧亚人种间基因差异治疗窗窄：略微剂量不足致血栓复发，剂量偏大致出血,华法林耐药,VKOR复合物基因突变，使其不受华法林抑制，如复合物中的谷胱甘肽-S-转移酶基因突变，导致谷胱甘肽-S-转移酶活性降低。,肝脏过度表达calumenin，抵御华法林的作用。,遗传性,处理增大剂量：每日9-12mg，甚至更高剂量换用其他抗凝药：肝素类，或口服直接凝血因子抑制剂,华法林耐药,获得性,患者未服药,外源性维生素K摄入增多,肝脏香豆素类抗凝药代谢酶表达改变，如：在鼠类CYP3A2mRNA表达改变。,药物相互作用,某些疾病，如肿瘤、抗磷脂综合征。,华法林不足：相互作用多合并用药食物不同批号的药物,影响华法林代谢的药物,与华法林竞争与白蛋白结合的药物阿司匹林、保泰松、水合氯醛、磺胺等，游离华法林，抗凝促进华法林与受体结合的药物甲状腺素、同化激素、苯乙双胍等，抗凝CYPP450酶诱导剂利福平、青霉素、苯妥因那、苯巴比妥、酒精等，华法林代谢，抗凝CYPP450酶抑制剂氯霉素、红霉素、唑类抗真菌药、CsA、他莫昔芬、别嘌醇、多种镇静和抗抑郁药等，华法林代谢，抗凝,影响华法林代谢的药物,抑制华法林吸收有些调脂药、肠内营养剂(蛋白成分与华法林结合，降低生物利用度)原因不明硫唑嘌呤(华法林剂量需增加34倍)、柳氮磺胺吡啶(增强华法林抗凝作用),每增减一种药物或改变现用药物的剂量均需复核INR,华法林耐药外源性维生素K摄入增多,配方奶粉：维生素K1一般在2050微克/100克奶粉；维生素营养药：善存(20微克/片)；维他利匹特(150微克/10毫升)；肠内营养：维生素K1含量一般在2050微克/100克干粉。,一次补充维生素K500微克以上可明显中和华法林的抗凝作用。每日小量给予也会影响华法林的抗凝作用，应注意追查INR。,妊娠服用华法林的并发症,华法林胚胎病(胎儿华法林综合征)妊娠早期（612周）易发生，发生率可达6.4%。临床表现：胎儿畸形，特征性异常（鼻发育不良和/或骨骺点状钙化），可发生颅内出血。,意外妊娠：立即停用华法林，改用治疗量的普通肝素或LMWHs。计划妊娠：受孕前或确定妊娠后改用治疗量的普通肝素或LMWHs。,维生素K拮抗剂香豆素类（华法林）凝血因子间接抑制剂肝素类凝血因子直接抑制剂,Xa,戊糖序列,LMWH,AT,普通肝素,AT,戊糖序列,IIa,NEnglJMed337:688-698,1997,普通肝素的优点与不足优点：缺点：起效迅速注射或输注价格低个体差异大，治疗窗窄有HIT风险需要监测血小板需要监测凝血,LMWH的优点与不足优点：不足：有效、安全注射快速起效有HIT风险可预期，治疗窗宽广不同的给药剂量无需监测凝血功能,磺达肝癸钠（磺达肝素）的优点与不足优点：=不足：无确切的HIT风险注射起效迅速可能增加大出血风险不需进行凝血功能监测,肝素类的主要不良反应出血为最常见副作用，主要因药物过量所致。监测APTT/FXa；鱼精蛋白中和。(2)过敏反应偶见发热、荨麻疹、哮喘、结膜炎、鼻炎、头痛、恶心、呕吐。过敏性血管反应或休克少见。(3)长期应用可致脱发、骨质疏松及自发性骨折。长期用药适时过渡到口服抗凝。(4)血小板减少（HIT）。,局部皮下注射普通肝素导致的皮肤坏死,任何类型肝素，无论何种给药途径和剂量，都可诱发HITUFH（13%）LMWH（0.2%）磺达肝癸钠外科内科孕妇/新生儿女性男性与年龄无关,肝素诱导性血小板减少症（HIT）,I型：非免疫机制导致的血小板体外聚集，较常见，通常发生于肝素使用后1-3d，PLT仅轻度下降，无出血及血栓等并发症，可自行恢复。II型：免疫机制导致，通常发生于肝素使用后的5-14d，PLT降低50%，常见血栓并发症。发生率1-3%,4Ts临床可能性评分系统,临床可能性评分：高可能性（68分）；中可能性（45分）；低可能性（03分）,功能检测:血小板活化试验,抗原检测：免疫学方法,酶联免疫吸附试验（EIA）；液相EIA；微粒免疫凝胶法；,血清素释放试验（SRA，洗涤血小板）；肝素诱导的血小板聚集试验（HIPA，洗涤血小板）；血小板聚集试验（PAT，枸橼酸钠抗凝的富血小板血浆）；血小板微颗粒（流式细胞仪）,HIT诊断：实验室检测,如何诊断HIT？,HIT诊断,临床可能性评估（4Ts评分）,可能性大（4分）,可能性小（1%的患者，推荐在肝素使用后的d4d14内每23d进行PLT计数的监测（或直至肝素停用）HIT发生风险1%的患者，不推荐常规进行PLT计数的监测,采自协和医院资料,采自北京协和医院资料,HIT的预防避免滥用肝素避免使用牛UFH尽量使用LMWH/戊糖肝素减少肝素累积使用量需长期抗凝者宜适时过渡到华法林,采自北京协和医院资料,香豆素类：华法林凝血因子间接抑制剂肝素类依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用大多有诱发HIT的风险非口服给药随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Xa）增强凝血因子直接抑制剂,香豆素类：华法林凝血因子间接抑制剂肝素类凝血因子直接抑制剂与凝血因子间接抑制剂（肝素类）相比不依赖体内的抗凝血酶无诱发HIT的风险单一因子靶向性抗凝活性凝血酶直接抑制剂因子Xa直接抑制剂,达比加群-直接IIa抑制剂,达比加群,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班（Rivaroxaban)直接X