内酰胺类抗生素

.,42-内酰胺类抗生素,.,Peptidoglucan肽聚糖gram-positivecocciG+球菌Methicillin甲氧西林Staphylococcusaureus金黄色葡萄球菌Pseudomonasaeruginosa绿脓假单胞菌Anaerobes厌氧菌Nephrotoxicity肾毒性,.,一、抗菌作用机制1.-内酰胺类抗生素作用机制均相似：抑制胞壁黏肽合成酶（即青霉素结合蛋白，PBPs）阻碍细胞壁黏肽（肽聚糖）合成细菌胞壁缺损水分渗入菌体膨胀裂解而死2.细菌自溶酶的溶解作用PBPs是-内酰胺类抗生素的作用靶点。,第一节抗菌作用机制和细菌耐药性,.,细菌胞浆内合成N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸，二者再与氨基酸形成双糖聚合物，形成肽聚糖。,革兰阳性菌细胞壁,.,革兰阴性菌细胞壁,.,二、细菌耐药机制1.细菌产生水解酶2.PBPs的组成和功能改变3.革兰阴性菌的“牵制机制”4.细菌的细胞壁或外膜的通透性改变5.细菌缺少自溶酶,.,内酰胺类抗生素指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素；分类：青霉素类、头孢菌素类，及其他-内酰胺类抗生素；优点：杀菌活性强、毒性低、适应证广及临床疗效好；,.,化学结构,头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸,青霉素类的基本结构为6-氨基青酶烷酸,B:-内酰胺环，A：噻唑环,B:-内酰胺环，A：噻嗪环,.,结构：主核6-氨基青霉烷酸(6-APA)活性侧链R-CO-抗菌谱和药理特性分类：天然品：以青霉素G为代表半合成品：有四类,一、青霉素类（penicillins）,.,青霉素发明者、英国科学家弗莱明,澳大利亚物理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖,.,天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有F、G、K、X及双氢F等成分，其中以青霉素G性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。,分类,.,（一）天然青霉素青霉素G（PenicillinG）,第一个用于临床的抗生素结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,.,【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌；临床上im2次/日，iv1次/日,为什么？,因为有抗生素后效应,.,为了延长青霉素的作用时间，可采用难溶制剂普鲁卡因青霉素（procacainepenicillin）苄星青霉素（benzathinepenicillin;长效西林,bicillin)与丙磺舒合用合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间,.,1.大多数的G+阳性球菌葡萄球菌：金黄色、表皮；链球菌：草绿色（甲型）、溶血性（乙型）、肺炎等,3.杆菌革兰阳性杆菌：白喉、炭疽革兰阳性厌氧杆菌：产气荚膜、破伤风等革兰阴性杆菌：百日咳、流感,2.G-球菌脑膜炎球菌；淋球菌等,4.螺旋体钩端螺旋体属-如：病原性钩端螺旋体；疏螺旋体属-如：回归热螺旋体；密螺旋体属-如：梅毒螺旋体5.放线菌但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定,抗菌作用、抗菌谱,.,抗菌谱:,对结核杆菌、真菌、病毒也无效,.,【临床应用】首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；3、G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；5、钩端螺旋体病、梅毒，首选6、放线菌病,.,【不良反应】1.过敏反应/变态反应与剂量无关1）皮肤过敏、血清病样反应较多见；血管神经性水肿、过敏性休克等；2）过敏性休克最严重，表现位立即出现低血压、支气管痉挛性哮喘、腹痛、恶心、呕吐及紫癜样皮疹等；病患常因抢救不及时死于循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制;,.,发生机理：,青霉素溶液中的降解产物,青霉噻唑蛋白,青霉烯酸,6-APA高分子聚合物,半抗原,+蛋白,全抗原,机体,抗体,速发型变态反应,.,抢救,停药；皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；其它：补充血容量、升压、给氧、使用人工呼吸机等。,一定要及时!,.,防治,询问过敏史；皮试；专用注射器，药物新鲜配制；避免饥饿时注射或局部用药；作好抢救准备首选肾上腺素,注意:临用前新鲜配制药后需观察30min不能在没有抢救药物、抢救设备的条件下使用；,.,皮试注意事项,1.第一次用药需作皮试；2.更换批号需重作皮试；3.停药24h以上重作皮试4.皮试阳性者禁用青霉素,id1000u/ml的青霉0.050.1ml，15min后观察:局部红肿、肿块1cm，痒-阳性,皮试方法,.,抢救措施立即给予皮下或肌内注射0.1肾上腺素0.5-1ml；严重患者，可将肾上腺素稀释后iv/ivgtt；心脏停跳者可心内注射；纠正缺氧，尼克刹米激素：地塞米松5-10mgiv或氢化可的松200mg+葡萄糖滴注升压药：多巴胺、阿拉明等脱敏：异丙嗪25mg同时采用其他急救措施，eg.呼吸困难者；,.,为什么注射完青霉素不能立即离去？,.,2赫氏反应(Herxheimerreaction),治疗梅毒、钩端螺旋体病时，症状加剧现象，一般:开始治疗后68h，于1224h消失，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等症状机理：病原体释放非内毒素致热原有关预防：初次小剂量给药,.,3.毒性反应肾功能低下者，大剂量注射青霉素钠盐/钾盐易引起高血钠、高血钾，水、电解质紊乱，严重者抑制心脏功能；鞘内注射/大剂量注射引起青霉素脑病；大剂量注射可导致凝血功能障碍；临床使用青霉素G时，不要过分加大剂量；每日剂量小于2500万单位，且不要快速iv；,.,4.二重感染发生耐药金葡菌、G-杆菌、白色念珠菌为主的二重感染；5.其他不良反应im局部痛，红肿或硬结。剂量过大或iv快-大脑皮层刺激症鞘内注射-脑膜或神经刺激症大剂量滴注-高钾或高钠血症，甚心功抑制,.,【禁忌证】1.有青霉素、头孢类药物过敏史者，皮肤过敏试验阳性者，哺乳期妇女禁用；2.有其他过敏性疾病史、肝肾功能不全、癫痫患者慎用；,.,【配伍禁忌】1.青霉素G，与四环素、NA、异丙嗪、VC、VB在体外混合时易发生溶液浑浊；2.青霉素G，不可与Cu2、Zn2配伍；3.青霉素G与氨基酸营养液配伍可增强青霉素G的抗原性；,.,二、半合成青霉素,1.青霉素的优缺点优点：杀菌力强、毒性低、价格低廉；缺点：抗菌谱窄、不耐酸、不耐酶、易引起过敏性休克；2.以青霉素母核6-APA为原料，用酰胺酶水解羰基侧链再用化学合成法，连接不同的基团可得到多种半合成青霉素；3.半合成青霉素的分类：耐酸、耐酶、广谱、抗G-菌、抗铜绿假单胞菌,.,4.这些半合成青霉素类药物药理学特性各不相同，口服能吸收者吸收后，均广泛分布于全身：关节液、心包液、胆汁等中易达到治疗浓度；前列腺液、脑组织液、眼组织液中浓度很低；5.与青霉素存在交叉过敏反应用药前，要做皮肤过敏试验（包括口服）；,.,（二）半合成青霉素,在青霉素G的主核6-APA上，用化学方法接上不同基团，可获许多人工半合成青霉素。,酰胺酶,.,（二）半合成青霉素,1.耐酸青霉素青霉素V2.耐酶青霉素苯唑青霉素、萘夫西林、双氯西林等，可注射和口服。3.广谱青霉素耐酸、可口服，不耐酶，对耐药金葡菌感染和铜绿假单胞菌无效。氨苄西林ampicillin，阿莫西林amoxicillin4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄西林carbenicillin不耐酸，注射。哌拉西林piperacillin,.,（五）主要作用于G-菌的青霉素美西林（mecillinam）匹美西林（pivmecillinam）替莫西林（temocillin）特点：1.对G-菌产生的-内酰胺酶稳定2.主要用于G-杆菌所致的尿路感染,.,小结,各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性天然青霉素：耐酸青霉素类：耐酶青霉素类：广谱青霉素类：抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：,不耐酸不耐酶,耐酸不耐酶,耐酸耐酶,耐酸不耐酶,不耐酸不耐酶,.,第三节头孢菌素类,来源：头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)接以不同侧链而成分类：根据抗菌谱、对-内酰胺酶稳定性和肾毒性等历经四代,.,常用头孢菌素的分类,第一代：头孢噻吩cefalothin头孢唑啉cefazolin头孢氨苄cefalexin头孢拉定cefradin等第二代：头孢呋辛cefuroxime头孢孟多cefamandole头孢克洛cefaclor头孢丙烯cefprozil等第三代：头孢噻肟cefotaxime头孢曲松ceftriaxone头孢他定ceftazidime头孢哌酮cefoperazone第四代：头孢匹罗cefpirome头孢吡肟cefepime头孢利定cefolidin头孢噻利cefoselis,等,.,19621970年发现生产的为第一代，如头孢噻吩（先锋霉素1号）、头孢噻啶（先锋霉素2号）、头孢氨苄（先锋霉素4号）。头孢唑啉（先锋霉素5号）、头孢拉啶（先锋霉素6号）。,.,二、头孢菌素类的特点小结,一）、与青霉素类相比：1.作用机制相同2.对-内酰胺酶稳定性高3.抗菌谱广，抗菌活性强4.过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过敏反应(5-10%),.,【禁忌证】1.对本类药物过敏、青霉素过敏休克史/即刻反应者禁用；2.对青霉素过敏者如病情需要时，哺乳期妇女、胃肠道疾病史者慎用；【药物相互作用】与其他具有肾毒性的药物合用时可加重肾脏损害,.,各代头孢菌素的特点小结,药名抗菌谱酶稳定性用途肾毒性G+G-第一代强弱青霉素酶稳定耐青霉素酶铜绿假单胞菌-内酰胺酶差金葡菌感染及厌氧菌无效第二代强稍强-内酰胺酶产酶耐药G-铜绿假单胞菌稳定杆菌感染；降低无效，部分对敏感G+菌感染厌氧菌有效第三代弱强高度稳定重症耐药G-基本无毒铜绿假单胞菌杆菌感染及厌氧菌有效第四代弱更强更稳定同上无毒,大,.,其他-内酰胺类抗生素,特点：抗菌谱、抗菌活性同二代头孢；抗厌氧菌作用强于三代头孢；主用于盆腔、腹腔需氧与厌氧菌感染,头霉素类：,头孢西丁,碳青霉烯类：,亚安培南(imipenem),对除军团菌、沙眼衣原体、肺炎支原体之外的多种G+、G-均有强效亚胺培南+西司他丁泰能,.,单环-内酰胺类,氨曲南(aztreonam),特点：抗需氧G-杆菌,氧头孢烯类：,拉氧头孢(latamoxef),特点：广谱。抗G+球、G-杆菌同头孢拉定。,-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸+阿莫西林奥格门汀，+替卡西林泰门汀舒巴坦+氨苄优立新，+头孢哌酮舒巴哌酮三唑巴坦+哌拉西林,.,小结（一）,1、-内酰胺类抗生素包括两类：2、-内酰胺类抗生素共同的化学结构：3、-内酰胺类抗生素的抗菌机理：4、细菌最常见的耐药机制：5、何谓牵制机制？6、青霉素类分为哪几类？7、天然青霉素为窄谱、繁殖期、杀菌剂,青霉素类、头孢菌素类,-内酰胺环,抑制粘肽合成酶（PBPs）导致细胞壁缺损,产生水解酶,青霉素酶,-内酰胺酶,.,小结（二）,8、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？9、青霉素的主要不良反应：最严重不良反应：首选抢救药物：10、青霉素过敏反应的防治措施11、头孢菌素类与青霉素相比的特点12、各代头孢