陶凌 心血管疾病药物进展

陶凌,心血管疾病药物治疗进展,第四军医大学西京医院心血管内科,心血管疾病的非药物治疗,心血管医生的几种主要用药,调脂降压抗凝抗心律失常强心其它,心血管疾病药物治疗进展,降脂药物进展-受体阻滞剂的临床应用进展ACEI的临床应用进展抗血小板和抗凝药物进展抗心律失常药物研究进展,TheEightAgesofMan,5Years59.6kgs(133.5lbs),15months16.5kgs(37.0lbs),肥胖,/diabetes/actionnow/en/mapdiabprev.pdf,糖尿病的发病率,十年后会有多少心梗病人？,MotherTheresa（特瑞莎教母）LeeKuanYu（李光耀）BorisYettsin（叶利钦）YasserArafat（阿拉法特）BillClinton（克林顿）HenryKicsinger（基辛格）HuYaoBang（胡耀邦）DickCheney（切尼）GuYue（古月）GaoXuiMin（高秀敏）？,心血管疾病的药物治疗进展,冠心病的药物治疗,他汀药物研究进展,5年心梗发生率（%）,危险性,115,150,142,192,94,139,112,150,122,188,35,31,23,24,34,转归事件减少（%）,终点LDL,基础LDL,CADLowRisk,CADHighRisk,CAD,HighRiskCAD,22.6,13.2/15.9,7.9,2.8,4S,CARELipid,WOSCOPS,AFCAPS/TexCAPS,4s(Lancet94344:1383-89).CARE(1001-09)LipiD(NEJM98:339:1349-57)AFCAPS(TexCaps)(JAMA98:279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95333:1301-07,LDL下降幅度（%）,35,25,32,26,23,（一）心脏保护研究（HPS）:设计,20,536英国成年人(4080岁)高危患者:冠心病,周围血管疾病,糖尿病,高血压不同的基线LDL-C水平治疗方案:辛伐他汀40mgvs.安慰剂(包括维生素的分支试验)平均随访5年,HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360:722.,心脏保护研究（HPS）:结果,总死亡率降低13%主要血管事件下降24%主要冠脉事件下降27%中风下降25%血管重建术下降24%,HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360:722.,HPS:不同基线LDL-C水平的主要血管事件下降,%相对危险降低,LDL-C130,-22%,-30%,-22%,mg/dL,心脏保护研究（HPS）:主要发现,降低所有LDL-C水平患者的危险性降低LDL-C100mg/dL患者的危险性老年患者获益糖尿病患者获益,HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360:722.,（二）高危老年患者普伐他汀前瞻性研究(PROSPER),5804例高危患者(7082岁)治疗方案:普伐他汀40mgvs.安慰剂主要冠脉事件减少19%冠心病死亡率降低24%短暂性脑缺血发作减少25%(中风发作未见减少)结论:老年患者可以从降低LDL-C治疗中获益,ShepherdJetal.Lancet2002;360:16231630.,冠心病死亡、非致死性心梗、致死性和非致死性中风,事件发生率%,年,0,5,10,15,20,安慰剂事件=473/2913(16.2%),普伐他汀事件=408/2891(14.1%),15%RRR(P=0.014),0,1,2,3,NNT=48,PROSPERStudyGroup.Lancet.2002;360:1623-30.,PROSPER：主要研究终点,（三）ASCOT降脂分支试验,降低36%,HR=0.64(0.50-0.83),立普妥10mg事件数100安慰剂事件数154,p=0.0005,SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58,由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，降脂部分比计划提前近2年结束,年,阿托伐他汀进一步显著降低36%的非致死性心肌梗死和致死性冠心病,降低27%,HR=0.73(0.56-0.96),p=0.0236,立普妥10mg事件数89安慰剂事件数121,SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58,阿托伐他汀治疗组脑卒中的显著降低也使试验提前结束,阿托伐他汀进一步显著降低27%的脑卒中,近期降LDL-C临床试验启示（一）,不同LDL-C水平的高危患者LDL-C130mg/dL:药物+饮食控制LDL-C100129:首选降LDL药物(优于其它选择)LDL-C100mg/dL极高危患者:LDL-C目标值70其它高危患者:选择性的治疗包括他汀类,贝特类,烟酸,近期降LDL-C临床试验启示（二）,糖尿病患者HPS支持ATPIII指南等危症定义从他汀类药物治疗中获益(HPS,CARDS)老年患者可从降低LDL水平中获益(HPS,PROSPER,ASCOT-LLAALLHAT-LLT)急性冠脉综合征考虑LDL-C目标值70mg/dL(PROVEIT),当前全球降脂趋向：,针对高危人群首选他汀类药物LDL-C越低越好,LDL-C降至愈低，临床获益愈大,许多高危患者的LDL-C没有获得应有降低LDL-C很难降至很低LDL-C2.6mmol/L者也应降脂LDL-C降得低些，临床获益则大些,-受体阻滞剂的临床应用进展,一、-受体阻滞剂治疗高血压,高血压患者交感神经张力增强强大的临床试验证据大多数病人耐受良好,肥胖,高胰岛素血症,交感张力,结构性肥厚,应激,收缩力,心输出量=高血压,自动调节,外周阻力,内皮衍化因子,早期原发性高血压的致病因素,肾素,血管紧张素-II,高血压一级预防,倍他乐克降压的一级预防试验（MAPHY）,多中心随机、开放、对照、平行组研究11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止）3234例4064岁男性门诊高血压患者美托洛尔组（平均174mg/d）利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/dor苄氟噻嗪4.4mg/d）治疗目标：DBP95mmHg（可加其他降压药）随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡）,一级预防-MAPHY,利尿剂,美托洛尔,p=0.028,随访时间，年,5,10,0,累计死亡数,90,50,0,累计死亡数,50,40,0,20,70,30,20,10,总死亡率,心血管猝死,利尿剂,美托洛尔,p=0.017,随访时间，年,5,10,0,OlssonGetalAmJHypertens1991,WikstrandJetalJAMA1988,一级预防MAPHY致死性非致死性事件(至首次事件发生时间),冠脉事件,累计事件数,160,40,0,20,60,100,80,120,140,5,10,0,卒中事件,危险性降低24%,利尿剂,美托洛尔,p=0.0010,利尿剂,美托洛尔,随访时间，年,Wikstrandetal,Hypertension1991;17;579-88,高血压二级预防,哪些高血压患者需要特别考虑受体阻滞剂,心梗后患者糖尿病患者左心室肥厚患者左心室功能不全患者心衰患者室上性和室性心律失常,动脉粥样硬化并发症斯德哥尔摩高血压人群心梗后研究,12,40,60,%,安慰剂(+利尿剂),p12小时,RydenLetal,NEnglJMed.1983,使用利多卡因病人数,安慰剂,倍他乐克,倍他乐克减少利多卡因的需求,HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-14D.,双盲期末,P=0.017,P=0.024,P=0.043,120100806040200,31224,累计死亡数,倍他乐克(n=698),安慰剂(n=697),时间(月),显著降低长期死亡率,605040302010,n=690n=692,安慰剂美托洛尔,所有病人,急性心梗数,54,35,p=0.046,RydnLetal,NEnglJMed.1983,显著减少心梗病人的再梗发生率,静注标准心率65b/min收缩压105mmHg无严重左心衰PQ0.24s无钙离子拮抗剂同用,治疗时应考虑的并发症心率0.26s,继续静注的标准心率50b/min收缩压100mmHg左心功能尚可PQ0.26s,全剂量(15mg)不能耐受,减少口服治疗25mg50mg每6小时每12小时,静脉注射口服治疗5mg5mg5mg50mg100mg每6小时每12小时,2分钟2分钟15分钟48小时,48小时,倍他乐克治疗急性心肌梗死方案,四、接受溶栓及冠脉血运重建术的急性心死患者-受体阻滞剂治疗的益处,静注美托洛尔与口服美托洛尔对接受溶栓治疗的急性心梗患者疗效,0,5,10,15,20,25,30,死亡或者,再梗塞,非致命性,再梗塞,复发性,胸痛,静脉注射美托洛尔+口服受体阻滞剂,仅口服美托洛尔,p=0.07,p=0.07,p=0.02,RobertsRetalCirculation1991;83:422,急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究荟萃分析,0,0,5,1,1,5,2,2,5,3,3,5,4,使用受体阻滞剂n=1132,未使用受体阻滞剂n=1405,住院期间死亡率%,P=0.0035,HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,主要心血管事件%,P=0.027,HarjaiKJetalAmJCardiol2003;91:655,急性心梗冠脉血运重建术前应用-阻滞剂PAMI,PAMI-2andstentPAMI研究荟萃分析,使用受体阻滞剂n=1132,未使用受体阻滞剂n=1405,五、-阻滞剂在心力衰竭治疗中的应用,慢性心衰的死亡模式,心衰12%,猝死64%,猝死59%,心衰26%,猝死33%,心衰56%,其它24%,其它15%,其它11%,NYHAII,NYHAIII,NYHAIV,ReferensMERIT-HFStudyGroup.Lancet1999;353:2001-7.,受体阻滞剂开创现代心衰治疗的先河,1979美托洛尔1993美托洛尔1999CIBISII1999MERIT-HF2001COPERNICUS总共15000病例,受体阻滞剂:降低死亡率的作用最显著,利尿剂地高辛,利尿剂地高辛,利尿剂地高辛ACE抑制剂,利尿剂地高辛ACE抑制剂,利尿剂地高辛ACE抑制剂受体阻滞剂,利尿剂地高辛ACE抑制剂受体阻滞剂,SOLVD-T(1991)相对危险降低21%,MERIT(1999)相对危险降低34%,CHARM-Added(2003)(受体阻滞剂亚组)相对危险降低30%,ACE抑制剂,受体阻滞剂,ARB,ACEI在心血管系统疾病治疗中的应用,ACEI拥有全部6个强适应证,醛固酮拮抗剂,强适应证,利尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性肾病,预防中风复发,JAMA.2003;289:2560-2572,对广泛高危患者（左室功能良好），在现行治疗基础上使用ACEI能否降低心血管发病率和死亡率？,HOPE,HOPEStudyInvestigatorsNewEnglJMed2000;342:145-153.,(HeartOutcomesPreventionEvaluation)（心脏预后预防评估）,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00,0,500,1000,1500,减低22%P0.001,0,500,1000,0,应用ACEI使主要不良事件显著下降,到达主要终点患者百分比,TheHOPEStudyInvestigators.NEnglJMed.2000;342:145-153.,随访天数,安慰剂,ACEI,HOPE:主要终点(MI,中风,心源性死亡),ACEI治疗慢性稳定性血管疾病的益处,0-5-10-15-20-25-30-35,相对危险度%,中风,心源性死亡,非致死性心梗,总死亡,32%*,26%*,20%*,16%,*P=0.0001P=0.005,HOPEInvestigators.NEnglJMed.2000;342:145-153.,ACEI对二级终点的益处,CABG/PTCA,新发糖尿病,糖尿病并发症,心衰,心绞痛恶化,15%*,11%,0-5-10-15-20-25-30-35,%,34%,16%,23%,*P=0.002P0.001,P=0.03P=0.004,HOPEInvestigators.NEnglJMed.2000;342:145-153.,MICRO-HOPE:ACEI对2型糖尿病疗效显著,3496例2型糖尿病患者，81例1型糖尿病患者,心梗,0-10-20-30-40,33%,37%,24%,P=0.01,P=0.007,P=0.0001,P=0.027,中风,心血管死亡,显性肾病,危险性减少(%),3.02.52.01.51.00.5,01234.5,22%,平均白蛋白肌酐比值,安慰剂,ACEI,P=0.02,P=0.001,年,HOPEStrdyInvestigators.Lancet.2000;355:253-259,HOPE:75岁的老年患者同样受益,一级终点,0-10-20-30-40,22%,19%,p*=0.7752,33%,24%,p*=0.5978,25%,25%,p*=0.9985,20%,21%,p*=0.9459,中风,心源性死亡,非致死性心梗,%相对危险性减少,*InteractionPvalues,年龄75年龄75,Dataonfile.McMasterUniversity.2002.,轻度肾功能不全患者的终点(肌酐1.4mg/dL),806040200,36,AllPlaceboACEI,40,32,55,64,46,1.4,1.4,心血管疾病/心梗/中风,403020100,16,1.4,1.4,心血管原因的死亡,18,14,28,37,Events(per1000pt-yrs),6050403020100,25,1.4,1.4,心梗,28,22,40,48,34,6050403020100,25,1.4,1.4,总死亡,27,24,43,57,32,MannH.AnnIntMed;2001,HOPE:ACEI的疗效不受基础治疗影响,病例数,安慰剂组事件发生率,特征,降脂药-降脂药+阿斯匹林-阿斯匹林+-阻滞剂-阻滞剂+,663926582484661356243673,12.312.212.4,ACEI有益,ACEI无益,0.60.810.2,RR(95%CI),DagenaisGR.etal.Circutation.2001:104:522-526.,一级预防,二级预防,阿司匹林ACEI受体阻滞剂一级预防,降脂降压戒烟控制糖尿病基础预防,防治冠心病的金字塔,二级预防更加迫切，成本效益比大于一级预防,危险因素高血压糖尿病,组织损伤(冠心病等),重构,终末期病变,死亡,DzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.,血管紧张素II,ACEI全面干预心血管事件链,血管功能障碍,血管病变,靶器官功能异常(心衰、肾衰),氧化应激/内皮功能障碍,靶器官损害,ACEI,激活,抑制,RAS,KKS,四类降低冠心病死亡率的药物,同时使用上述4种药物，可使总的危险性减少70%,FonarowGC.RevCardiovascMed.2003;4(suppl3):537-46.,ControlofHypertension%PatientsWithBPControlled,27%,22%,USA,Canada,140/90mmHg,6%,24%,England,France,4.1%,china,来自“中国心血管健康多中心合作研究”资料显示,35-74岁人群,高血压患者血压控制率:8.1%,高血压患病率：27.2%,高血压患者服药率：28.2%,高血压患者知晓率：44.7%,35-74岁人群,2001年中国心血管健康多中心合作研究,治疗策略,2009年高血压指南,检查病人、危险评估，进行临床判断,低危,观察数月，再决定治疗,中危,如病情允许，先观察血压及危险因素数周由医生决定何时开始药物治疗,高危、很高危,立即药物治疗,所有患者均全程进行生活方式治疗,2009年高血压指南高血压治疗目标,1、一般高血压人群:血压140/90mmHg2、老年高血压患者:血压150/90mmHg3、糖尿病及肾病患者:血压130/80mmHg,2009年高血压指南,高血压治疗药物选择,2009年高血压治疗指南,六类药：利尿剂B-受体阻滞剂CCBACEIARBa-受体阻滞剂,两种治疗方式：处方临时联合固定复方制剂,HOT,达到的收缩压138mmHg,HOT研究中最佳的收缩压下降,051015202530,170160150140130,mmHg,%危险性减少,主要心血管事件的危险减少22%,达到的舒张压83mmHg,HOT研究中最佳的舒张压下降,051015202530,10510095908580,mmHg,%危险性减少,HOT,主要心血管事件的危险减少30%,HOT:结论,有效降低血压可降低主要心血管事件发生率。DBP降至83mmHg，SDP降至138mmHg，能最大程度地减少主要心血管事件的发生。血压下降低于上述水平也是安全的。在缺血性心脏病患者中各目标血压组与主要心血管事件之间没有发现“J型”关系。对合并糖尿病的高血压患者来说，显著降压利益更大。HOT研究的主要结果适用于不同年龄的男性和女性。,(五)钙拮抗剂的应用指征,在WHO/ISH及中国高血压治疗指南中，CCBs除可用于一般高血压患者外，被推荐用于,高血压伴心绞痛周围血管病老年及收缩期高血压糖耐量降低者,抗血小板和抗凝药物,主要临床试验证据,抗血栓治疗试验协作组AntithromboticTrialistsCollaboration,针对高危患者行抗血小板治疗随机试验的协作分析：最新结果,阿司匹林用于心血管疾病二级预防的临床证据,BMJ324:7186,2002,本研究共回顾分析：287项随机临床试验，包括135,000例抗血小板治疗与对照组比较的患者和77,000例不同抗血小板治疗方案比较的患者。主要的研究终点：“严重血管事件”：非致死性心肌梗死，非致死性中风及血管性死亡。,每治疗1000例患者所获益处(SE):,13.5%,10.4%,17.8%,8.2%,8.1%,21.4%,14.2%,17.0%,9.1%,10.2%,0%,10%,20%,先前MI,急性MI,先前,中风/TIA,急性,中风,其他高危,因素,A抗血小板治疗,C对照,平均治疗时间:,27m,36(5),1m,38(5),29m,36(6),0.7m,9(3),22m,22(3),P值:,0.0001,0.0001,0.0001,0.0009,0.0001,对高危人群发生心脑血管事件的绝对效益,BMJ324:7186,2002,调整后的血管事件百分比（%）,4719984(4.7%),7999984(8.0%),9149984(9.2%),93910022(9.4%),65410022(6.5%),103510022(10.3%),0%,5%,10%,非致死性再次梗死,血管性死亡,每治疗1000例患者所获益处(SE):,2P,0.0001,0.0006,0.02,12(5),18(3),14(4),任何原因所致死亡,对既往曾患心肌梗死患者的绝对效益,BMJ324:7186,2002,调整后的血管事件百分比（%）,959534(1.0%),8839658(9.1%),8869658(9.2%),11049644(11.4%),2159521(2.3%),11129644(11.5%),0%,5%,10%,非致死性再次梗死,血管性死亡,抗血小板治疗(平均1个月),对照,每治疗1000例患者所获益处(SE):,2P,0.0001,0.0001,0.0001,24(4),13(2),23(4),任何原因所致死亡,对急性心肌梗死患者的绝对效益,BMJ324:7186,2002,调整后的血管事件百分比（%）,阿司匹林降低稳定型心绞痛的风险,Juul-MllerS,etal.,fortheSAPATGroup.Lancet1992;340:14215,26%,22%,25%,39%,34%,0,10,20,30,40,50,严重的血管性事件,发病率的降低（%）,致死性MI,非致死性MI,血管性死亡,所有原因死亡,脑卒中,ASA=75毫克N=2,035,抗血栓治疗试验协作组推荐：75-150mg阿司匹林为最佳剂量,AntithromboticTrialistsCollaboration.BMJ2002;324:7186.,ASAdose%比值下降5001500mg/天160325mg/天75150mg/天75mg/天任何阿司匹林剂量23%2(p0.55LVEF3.2cm/m2Holter心电图上出现非持续性VT,DovalHC.Lan