经久不衰药物--硝酸酯

经久不衰的药物硝酸酯,ForeverYoung,心内科富路,硝酸酯-悠久的历史,硝酸盐药理学及临床实践应用,18751950解除心绞痛19501970预防心绞痛发作1970心力衰竭，急性心肌梗塞1980抑制血小板凝集改善血液粘度心肌缺血性代谢受损的正常化1987分子水平作用机制EDRF=NO,有机硝酸盐主要作用为内源性,硝酸酯类药物的作用机理,平滑肌细胞,有机硝酸盐,R-O-NO2,R-O-N=O,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,内皮舒张因子(EDRF=EDNO),NO,鸟苷酸环化酶,Nitrosothiol(亚硝基硫醇),GTP,cGMP,R-SH,刺激,内皮细胞,EurHeartJ.1991,NO,鸟苷酸环化酶,GTP,cGMP,硝酸酯类药物在血管平滑肌细胞与细胞内的硝酸酯受体结合,被硝酸酯受体的巯基SH还原成一氧化氮NO或亚硝巯基SNO，释放的NO，通过激活鸟苷酸环化酶，使环磷鸟苷（cGMP）生成增加，导致细胞内游离Ca2+减少，血管平滑肌松弛促使血管扩张。硝酸酯为一非内皮细胞依赖性血管舒张剂，硝酸酯源性NO的生成无需血管存在功能完整的内皮细胞,硝酸酯NO外源性的供体,共同通路,无论是外源性NO还是内源性NO，它所介导的VSMC内cGMP的生成增加，都是通过激活细胞cGMP依赖性蛋白激酶，使细胞肌质网对细胞内的Ca摄取增多，并抑制细胞内的Ca2+自钙库释放和细胞外Ca2+内流，使细胞内游离Ca2+减少，从而导致血管平滑肌舒张以及细胞合成、分泌增殖等受到抑制。血管细胞内NO介导cGMP的生成增加，可抑制凝血酶等诱导内皮素生成；血小板内NO介导cGMP的生成增加可抑制血小板粘附、聚集和激活，并促进聚集的血小板解聚,硝酸盐类药物的分类,三硝酸：硝酸甘油（NTG）二硝酸：二硝酸异山梨脂（ISDN）消心痛5-单硝：5-单硝异山梨醇脂（ISMN）,GTNISDNISMN起效2-5min.舌下5-20min舌下.10-15min口服30-60min.口服半衰期2-4min.30-40min4-5hrs生物利用度55%贴膜40-60%下舌100%口服l20-30%口服首过代谢广泛有无脂溶性活性代谢产物无IS-2-MN无IS-5-MN剂型舌下/静脉/贴膜口服/I静脉口服,不同硝酸酯化合物比较,硝酸甘油的药代动力学特点,生物用度非常低,吸收完全口服后完全首过代谢半衰期非常短(2-3分钟)临床应用：含服、静脉点滴,O,O,O,O,ISDN,5-ISMN,2-ISMN,HO,ONO2,O,ONO2,OH,O,ONO2,ONO2,二硝酸异山梨酯的代谢,5-单硝酸异山梨酯药代动力学特点,吸收完全无肝脏首过代谢半衰期长(4-6小时),生物利用度高,达100%,硝酸酯制剂及剂型,快速起效：舌下片剂，气雾剂（缓解急性发作）三硝酸甘油GTN，二硝酸异山犁酯ISDN口腔粘膜薄膜贴齿龈特点：肝脏首过代谢，半衰期短，作用快，作用时间短静脉GTN，ISDN（不稳定性心绞痛，急性心梗，心衰肺水肿，PTCA等）特点：无肝脏首过代谢，作用快，稳定，易于调节剂量,GTN生物利用度极低，一般制剂很少用于口服缓释制剂，大剂量ISDN生物利用度极低，仅30%，峰形作用(头痛)缓释制剂BidISMN是ISDN的代谢产物，无首过代谢，生物利用度几乎100，半衰期4-5小时一般制剂Bid缓释制剂QD,口服硝酸酯,二硝酸异山梨酯口服生物利用度较低,硝酸酯静脉给药的优点,避免肝脏首过代谢效应迅速达到治疗量的血药浓度易于维持恒定的血浆药物水平输注停止后作用在短时间内消失,is-2-37,抑制血小板聚集抑制血小板粘附减少血栓形成减少血小板血栓诱导的血管收缩,veins(capacitance)1-3mg/h,Arteries(conductance)3-7mg/h,Arterioles(resistance)7-10mg/h,baseline,Nitratedose,硝酸酯剂量效应关系,剂型起效达峰作用持续硝酸甘油（含服）1-2min4-5min30min(喷雾）30s3-4min30min消心痛(口含）2-5min6min2-3h(片剂）30min4-6h5-单硝60min6-8h5-单硝缓释4-5h12h-24h,硝酸酯类药物的作用时间,结论,口服宜选用ISMN各种制剂静脉宜选用ISDN制剂,理想的半衰期（20-30分钟），2小时达到稳态血药浓度起效迅速，3-5分钟后即刻起效易于调控剂量，无需采用负荷剂量注射唯一不含丙二醇等助溶剂的硝酸酯静脉制剂,异舒吉针剂特点,渗透压及助溶剂检测,异舒吉与另两种静脉硝酸酯制剂比较,静脉硝酸酯治疗伴大量助溶剂进入体内,以硝酸甘油为例硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液1如果硝酸甘油3mg/hiv,连续24小时,进入体内的无水酒精为3mg245mg/ml=14.4ml,1中华人民共和国药典1995,硝酸酯类药物的脂溶性与不稳定性，为将其制成供静脉注射用剂型，常需加入一定量丙二醇作为助溶剂与稳定剂异舒吉采用先进的专利工艺，在生产过程中无需使用丙二醇，确保了产品的高质量和高安全性。,丙二醇的作用,丙二醇潜在危害,可引起高渗不良反应溶血乳酸性酸中毒中枢神经功能障碍,ISDN剂量,硝酸酯剂量个体变异很大，临床应用应该以血压下为有效作用依据，足量使用-血压正常者动脉收缩压降低10mmHg-高血压患者动脉收缩压降低30mmHg-在静脉滴注过程中如果出现明显心率加快或收缩压90mmHg，应减慢滴注速度或暂停使用,摘自2001年中华心血管病杂志2001,29(12),静脉硝酸异山梨酯临床应用,不稳定性心绞痛尤其血管痉挛因素参与急性心肌梗死急性期急性左心衰竭，包括肺水肿急诊介入治疗冠状动脉旁路移植术的治疗存活心肌的检测,硝酸酯用于心脏病的治疗,硝酸酯类临床适应症,冠心病心绞痛及心肌梗死充血性心力衰竭高血压,以下情况主张静脉使用硝酸酯,急性冠状动脉缺血综合症AMI不稳定性心绞痛PTCA前后，CABG前后溶栓再通后，残留狭窄还存在，此处还存在阻力和痉挛左心衰伴肺水肿，降低前负荷，改善心内膜下血流，减少心肌氧需求伴血压明显升高者,增加缺血区域血流扩张心外膜血管扩张动脉粥样硬化狭窄扩张内皮受损的血管降低左室舒张末压间接增加血流防止冠脉痉挛,硝酸酯对冠脉血流的作用,硝酸酯代替破损的内皮细胞释放NO,冠脉痉挛钙拮抗剂,冠脉狭窄受体阻滞剂,硝酸酯,硝酸酯适用于所有类型心绞痛,不稳定型心绞痛,建议剂量建议治疗开始时用小剂量（1-2mg/h）逐渐增加至收缩压下降15-20mmHg为止可能需要5-10mg/h的剂量如果这个剂量仍不足以控制所有的缺血发作和疼痛，建议在连续监测血压下可用高达50mg/h的大剂量,改善血流动学降低前负荷降低后负荷左上移动左室功能曲线改善心肌灌注间接增加血流缓解冠脉痉挛，扩张冠状动脉增加EDRF活性增加前列环素活性降低血小板的粘附性增加冠状静脉及淋巴回流带走缺血心肌毒性代谢产物,硝酸酯对AMI良好作用可能的作用机理,急性左心室衰竭通过降低升高的舒张末压和周围血管阻力来改善心排血量均衡地降低心肌前、后负荷及左心室壁张力并同时增加心肌纤维缩短率。监测呼吸困难减轻或完全消失肺动脉压下降心排血量增加在大多数情况下，主张与其他药物，特别是利尿剂和正性肌力药物合用,充血性心力衰竭,慢性顽固性心力衰竭,过去的药物治疗（洋地黄，利尿剂）未能纠正心肌功能失代偿。连续静脉点滴异舒吉针剂，根据达到最佳效果来调整剂量的。肺毛压显著下降（P0.001）心排血量明显增高（P0.01）动脉血压、心率没有明显下降而周围血管阻力则极显著地下降（P0.001)。异舒吉针剂比其他静脉血管扩张剂更好，特别是对缺血性心力衰竭的病人,C期:目前或曾经有心力衰竭症状的患者,有液体潴留的病人限制盐的摄入和使用利尿剂。所有病人应使用ACEI，除非有禁忌症。所有病情稳定的病人应使用-受体阻滞剂，除非有禁忌症。不能耐受ACEI的病人使用ARB。醛固酮拮抗剂，用于中、重度心衰。洋地黄制剂。亚硝酸异山梨醇酯与肼苯达嗪。,以下情况不主张静脉应用硝酸酯,AMI心动过速伴低血压左室充盈压正常如：下壁心梗伴右心梗塞，常依赖充盈压维持心排血量，如用后左室充盈压下降则不利其他：贫血，头部创伤，青光眼，妊娠或哺乳期妇女，营养不良，严重肝肾功能不良。,硝酸酯禁忌证,绝对禁忌证：该类药物过敏相对禁忌证：肥厚性梗阻型心肌病严重主动脉瓣狭窄低血压(收缩压90mmHg)西地那非等PDE5抑制剂24小时内,硝酸酯临床应用存在的问题,1.老年人易致低血压的情况静脉用硝酸盐已是治疗AMI的基本用药，但是，老年患者在应用过程中可能发生明显的低血压，特别是在下列情况：下壁AMI合并右室受累；与大量-阻断药合用时；血容量不足时。,2.停药反跳现象停药反跳现象是指长期使用硝酸酯类药物的患者，对药物产生依赖性，当突然停药时，可引起病情急剧变化，如导致冠状动脉痉挛、剧烈心绞痛、AMI、甚至猝死。因此，长期持续应用长效制剂（一个月以上）的老年患者，停药应在2周内逐渐减量，直至停药。,3.零点效应硝酸酯类药物的给药间隔大多在8h以上，因夜晚时间长，当至深夜或凌晨时，体内血药浓度降至最低水平，故易发生心绞痛，这种现象被称为“零点效应”。硝酸酯类药物的“零点效应”多发生在长间歇、偏心疗法的患者，预防措施是，在睡前加服1次非硝酸酯类药，如地尔硫卓、氨氯地平等。,4.耐药性硝酸酯类的热点问题,硝酸酯耐药机理,假性耐药血管壁外因素引起，神经激素调节和血管容量扩张肾素血管紧张素系统激活血浆加压素增加儿茶酚胺水平或释放增加容量扩张真性耐药由血管平滑肌不能将硝酸酯转换成NO引起,细胞内机理示意图,硝酸甘油在静点24小时内产生耐药性,导致硝酸酯耐药的原因,衡定不变和/或高的硝酸盐血浆水平引起原因:持续给药频繁给药大剂量用药,防止硝酸酯耐药性的策略,从小剂量开始，以最小有效剂量维持疗效。,小剂量给药,防止耐药性产生的策略,硝酸酯空白间期,偏心式给药供给巯基ACE抑制剂和血管紧张素1受体阻滞剂肼苯达嗪抗氧化剂蛋白激酶C拮抗剂,减少硝酸酯耐药性减少用药次数，间断用药，NitrateFreeinterval812hours开始剂量是小还是大？临时口喷或口含不限制如何找合适剂量,提供无硝酸盐期，即24h内至少有6h的无药期(洗出期)，使巯基的数量得以恢复在无药期不能维持治疗作用，可能发生反跳现象，可加用-阻滞剂或钙拮抗剂。,防止硝酸酯耐药的策略,间歇给药,减少耐药性产生的措施,偏心性或间歇疗法间隔8-12小时长效制剂：不应每12h一次每日一次短效制剂：不应Q6H或Q8HTid或qid贴膜：每12小时换一次,间歇给药,与卡托普利合用除提供巯基外，尚可对抗RAS激活与-阻滞剂，钙拮抗剂，氧自由基清除剂（VitE，VitC），AII受体拮抗剂等合用。,防止硝酸酯耐药的策略,联合用药,硝酸酯类和其它物质的相互作用,与磷酸二酯酶抑制剂（如万艾可）合用：显著增加致死性低血压的危险性用任何硝酸盐制剂后24小时内应避免使用西地那非扩血管药物：低血压酒精：低血压其它：尼古丁、可卡因降低硝酸酯类药物的疗效,硝酸酯的不良反应,搏动性头痛：治疗开始时发生低血压/头晕：治疗开始和加量时，常伴心动过速、乏力、困倦颜面潮红反射性心率加快增加眼压，诱发青光眼体位性低血压：高敏者，饮酒加重,硝酸酯类药物的临床新用途,长效硝酸酯的抗动脉粥样硬化作用,NO供体及增敏药物具有抗动脉粥样硬化作用,动脉粥样硬化内皮功能障碍、NO生成减少NO供体：硝酸酯、Nicorandil(CCB)第三代受体阻滞剂：nebivovol(BB)增