精神分裂症神经退行性变

抗精神病药物的神经保护作用逆转精神分裂症的进行性恶化病程早期治疗改善精神分裂症患者的长期预后,内容,精神分裂症是一种神经发育异常和神经退行性疾病,造成患者最后的功能残疾;非典型抗精神病药具有神经保护作用,早期和长期治疗,可以预防患者的衰退性病程和结局;研究证据显示长效利培酮微球治疗,可以显著改善患者的长期功能预后,精神分裂症患者进行性变化MRI图,首次发作第二次发作第三次发作第四次发作,结局较差的患者，脑室扩大；治疗时间越长，脑室扩大的可能性越小,精神分裂症脑组织萎缩:是神经纤维网的萎缩!,树突长度缩短50%树突棘的数量和体积缩小轴突末端体积缩小胶质细胞数量减少Blacketal,2004GlantzandLewis,2000,缺失了什么?,Glantz,L.A.etal.ArchGenPsychiatry2000;57:65-73.,纤维照片中的亮视野反映了在背外侧皮质第3层锥体细胞层的Golgi-染色的树突和树突棘390(A)为正常对照者，(410B和466C)是两名精神分裂症患者,抗精神病药促进神经发生的动物研究,第一代抗精神病药几项大鼠研究发现氟哌啶醇对神经发生没有作用:氟哌啶醇实际上发现具有神经毒性：诱导凋亡和神经元死亡,NasrallahHA,抗精神病药促进神经发生的动物研究,第二代抗精神病药与氟哌啶醇相反，几种非典型抗精神病药(除了氯氮平!)据报道可以刺激大鼠的神经发生奥氮平利培酮帕立哌酮喹硫平氯氮平阿立哌唑：没有研究齐拉西酮：没有研究NasrallahHA,嗅神经上皮细胞数据,抗精神病药神经可塑性的MRI人体研究,第一代抗精神病药:诱导纹状体和基底节的神经增生(Konradietal,2001)第二代抗精神病药:奥氮平防止大脑灰质体积在1-2年内的缩小，氟哌啶醇没有这样的作用平均全脑体积缩小:-3.7ccvs.-12.8cc利培酮治疗白质体积增加，显著优于氟哌啶醇和安慰剂(Bartzokisetal,2007).作者认为利培酮可以刺激胶质细胞增生.利培酮组和氟奋乃静组灰质体积均比安慰剂大.左侧尾状核核腹膈核灰质体积奥氮平和喹硫平可以增高首发躁狂患者的NAA(神经元标记)，用MR扫描技术,NasrallahHA,2008。,Girgisetal.SchizophreniaRes2006;82:89-94,首发精神分裂症患者接受利培酮治疗6周:,利培酮短期治疗对脑实质具有神经可塑性作用,左上中颞回灰质体积增加双侧胼胝体、右侧前扣带回白质体积减小,治疗组与健康志愿者全脑灰质MRI体积:非典型与典型抗精神病药的作用(Baseline,Week12,andWeek52)LiebermanJAetal:ArchGenPsychiatry2005,Pairwiseanalyses:LSmeanchangesinvolumeofthewhole-braingraymatterinthe氟哌啶醇groupdifferedsignificantlyfromthatofolanzapine-treatedpatients(week12,p0.001;week52,p0.008)andhealthyvolunteers(week12,p0.001;week52,p0.003)ateachtime-point.,抗精神病药对精神分裂症患者神经营养因子的影响,越来越多的文献证实未接受过药物治疗的精神分裂症患者神经营养因子NGF和BDNF降低(Buckleyetal,SchizRes2007)神经营养因子在神经可塑性和抗凋亡方面起着非常重要的作用因此，有理由认为精神分裂症患者因为凋亡引起脑组织缺失,在精神分裂症中，典型与非典型抗精神病药对神经营养因子的不同作用,氟哌啶醇导致NGF和BDNF显著减少，而奥氮平或利培酮则可以逆转这种减少未用药的首发精神病：NGF比健康对照减少60%氟哌啶醇治疗不会改变这种低水平，而非典型抗精神病药治疗增加NGF，接近正常水平,NasrallahHA,因此，与传统抗精神病药不同，非典型抗精神病药已被证明具有神经保护作用，即非典型抗精神病药可以防止精神病相关的进行性脑组织损失，刺激轴突伸展、神经生成和细胞存活,神经可塑性,树突棘突触重建轴突生成长时程增强轴突延伸突触发生神经再生(神经元和胶质细胞),精神分裂症患者大脑修复,精神病复复发的风险高,104first-episode精神分裂症patients*Year(s)sincepreviousepisodeConfidenceInterval,RobinsonD,etal.ArchGenPsychiatry1999;56:2417,复发是精神分裂症恶化可能性最大的原因并且精神分裂症依从性不佳:是复发的主要原因,治疗中断:各种原因,LiebermanJAetal.NEnglJMed.2005;353:1209-1223.,PercentageofSubjects,齐拉西酮,利培酮,喹硫平,奥氮平,奋乃静,N=257,N=330,N=329,N=333,N=183,CATIESchizophreniaStudy,ModalDoseZiprasidone112.8mgRisperidone3.9mgQuetiapine543.4mgOlanzapine20.1mgPerphenazine20.8mg,CAF各种原因导致的脱落,*Didnotexceedthe20%noninferioritymarginquetiapineversusrisperidoneorquetiapineversusolanzapine,0,20,40,60,80,管理问题,疗效差,不良反应,患者决定,各种原因*,奥氮平,喹硫平,利培酮,脱落率(%),(SimilartoCATIE),LiebermanJ,etal.PresentedattheWorldCongressofBiologicalPsychiatry(WCBP);Vienna,Austria;June28July3,2005.,抗精神病药的治疗率:为期一年的自然研究,MahmoudRAetal.Posterpresentedat:36thAnnualMeetingoftheACNP;December8-12;Kamuela,Hawaii;Dataonfile,JanssenPharmaceuticaProducts,L.P.1997.,没有治疗的平均天数,随着精神病复发次数增多，达到缓解的时间延长,达到缓解的时间,AdaptedfromLieberman,etal.JClinPsy,1996,依从性的评价非常困难,否认疾病(病感失认)认知损害记忆功能执行额叶功能阴性症状缺少主动缺少动机药物不良反应物质滥用不稳定/部分依从性是人类天性!,精神分裂症依从性不佳是重要问题,精神分裂症依从性差的后果,医学-精神病复发和自我忽视司法-复发时伤害自己/他人经济-再住院费用生物学-神经毒性:每次精神病复发时，灰质均进一步丧失临床和功能更加恶化,口服和长效氟奋乃静的无复发生存率,在老年和年轻病人中迟发性运动障碍的发生率,1Jesteetal,1995;2Kane,1995,累积治疗年数,%有TD的病人,706050403020100,123456,使用非典型与传统抗精神病药时迟发性运动障碍的1年发生率,Kane,1995;Jesteetal,1995;Yeungetal,2001,1年开放研究,RIS-INT-57,恒德:在稳定病人中进行的1年开放试验,*P0.001.FleischhackerWWetal.Posterpresentedat:AnnualMeetingoftheACNP;December8-14,2001;Waikoloa,Hawaii.,PANSS总分变化值*,恒德的费用-效益,Chuetal,2005a:加拿大1年期前瞻性研究住院需要从38%降到12%Chuetal,2005b:加拿大回顾性研究使用恒德以后，仅4.3%的病人需要住院，而前一年该比率为50.7%。同时，抗焦虑药和抗胆碱能的用量减少30%.Erikssonetal,2003:瑞典多中心研究住院率减少38%每年节省费用:平均每个病人$5,500Pateletal,2006:与坚持使用恒德的病人相比，停用者被收入院的可能性高3.08倍(比值比）,长效利培酮微球作为首发精神分裂症患者的一线治疗:12月安全性和疗效研究,24月开放性研究单中心长效利培酮微球的疗效和安全性首发精神分裂症患者预先规定的12个月中期分析,EmsleyR,etal.5thInternationalconferenceonearlypsychosis2006.Poster0390,临床疗效,有效患者比例*,EmsleyR,etal.5thInternationalconferenceonearlypsychosis2006.Poster0390,*20%or50%reductioninPANSSscores,消除精神病性症状改善心境和情感改善阴性症状改善认知症状恢复自主恢复社会功能有助于恢复工作和学习提高总体的生活质量让患者寻回“健康”,精神分裂症,长效利培酮微球对慢性精神分裂症患者的影响,症状痊愈,功能康复,长效注射用抗精神病药可