第二十三章肾素-血管紧张素系统药理(2015年)

第二十三章肾素血管紧张素系统药理,第一节肾素血管紧张素系统,血管紧张素转化酶转化AngI为AngII，降解缓激肽、P物质与内啡肽，使之失活。ACE有细胞型与血浆型两类对血压的调节主要决定于细胞型ACE的活性,血管紧张素及其受体受体有l型(AT1)与2型(AT2）两种。AT1受体分布于心、血管、肾、肾上腺、肝、脑、肺等多种器官和组织。被激活时,对心房与心室产生正性肌力作用，血管收缩,血压升高。通过AT1受体调节肾脏的血流动力学与肾小球滤过。AngII对肾脏出球小动脉有收缩作用。,第二节血管紧张素转化酶抑制药,临床上主要用于治疗高血压、慢性心功能不全一、化学结构与分类-pril1.ACE抑制药的化学结构和构效关系含Zn2+的是ACE抑制药的必须结合部位。一旦结合,ACE的活性消失。与Zn2+结合的基团有三类：含有巯基(-SH)如卡托普利。含有羧基(-COOH)如依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利等。含有磷酸基(P00-）如福辛普利。2.活性药与前药多数药物为前体药依那普利依那普利酸福辛普利福辛普利酸,第二节血管紧张素转化酶抑制药,二、药理作用与应用基本药理作用（1）阻止Ang的生成及其作用：抑制血管收缩，醛固酮分泌，血压升高，心肌增生。（2）保存缓激肽作用：抑制了缓激肽的灭活，激动激肽B2受体，使NO和PGI2生成增多，降血压，抗肥大。（3）保护内皮细胞和抗动脉粥样硬化：可能与抗氧化有关。（4）抗心肌缺血与心肌保护作用：（2）（3）（5）对胰岛素敏感性增高：可能（2）（6）阻止血管重构：（1）（2）,第二节血管紧张素转化酶抑制药,二、药理作用与应用临床应用,1.治疗高血压：尤肾性高血压,2.治疗充血性心力衰竭,4.治疗糖尿病性肾病和其他肾病改善肾功能，舒张肾出球小动脉起作用，,3.治疗心肌缺血与心肌梗死,三、不良反应,首剂低血压咳嗽（常见）高血钾-ADS低血糖肾功能损伤妊娠与哺乳血管神经性水肿含SH化学结构的ACE抑制药的不良反应：味觉障碍；白细胞减少；皮疹,第二节血管紧张素转化酶抑制药,四、常用ACE抑制药的特点,卡托普利(captopril)第一个【药理作用】直接抑制ACE的作用降压作用起效快，降压持续时间约812h。胰岛素敏感性增高含SH有自由基清除作用。,第二节血管紧张素转化酶抑制药,【体内过程】口服吸收快,生物利用度为75%,T1/2为2h,在体内消除较快。,【临床应用】高血压（急性）充血性心力衰竭心肌梗死糖尿病性肾病,第二节血管紧张素转化酶抑制药,四、常用ACE抑制药的特点,卡托普利(captopril),【不良反应】咳嗽、SH青霉胺样反应、中性粒细胞减少,特点：作用比卡托普利强约10倍。作用缓慢,持久,每日给药1次（T1/211h)对血糖和脂质代谢影响很小.常见不良反应为干咳、低血压、血管神经性水肿、高血钾、急性肾功能衰竭等。,四、常用ACE抑制药的特点,依那普利enalapril,特点：口服不受食物影响,服药23天即可达到稳态血药浓度,在肾功能减退患者,老年人与心力衰竭病人应减量。与ACE结合牢固,作用持久（达24小时）,比依那普利稍强,日服一次即可。慢久,四、常用ACE抑制药的特点,赖诺普利（捷赐瑞）lisinopril,特点：为前药,在肝脏中水解为贝那普利酸起效。作用强,持效时间长,日服一次即可。疗效与依那普利相似或稍强。能增加肾血流、改善肾功能,四、常用ACE抑制药的特点,贝那普利(洛汀新)benazepril,四、常用ACE抑制药的特点,福辛普利(蒙诺)fosinopril,特点：是前药。对心脑ACE抑制作用强而持久,对肾脏ACE抑制作用弱而短暂。由肝肾双通道排泄,在轻中度肾功能不全者,连用10天不引起蓄积,故在肝或肾功能减退患者,一般不需要减量。在乳汁中有分泌,哺乳妇女忌用。,应用1.适用于各期高血压；2.治疗急性高血压首选卡托普利;3.逆转左室肥厚选用福辛普利、雷米普利;4.治疗高血压伴CHF选卡托普利、依那普利及培哚普利；5.治疗肝肾功能不全和老年性高血压选福辛普利和苯那普利；6.治疗高血压伴稳定型心绞痛用西拉普利较为安全。,第三节血管紧张素受体(AT1受体)拮抗药,一、基本药理作用与应用氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦、他索沙坦等sartan选择阻滞AT1受体,可用于高血压与心力衰竭的治疗。亦抑制心血管重构。,AT1受体拮抗药与ACE抑制药比较及合用问题,比较：在抗高血压和心力衰竭治疗时疗效相似。ATl受体拮抗药不产生咳嗽和血管神经性水肿,作用比ACE抑制药更完全。ATI拮抗药缺乏ACEI的缓激肽-NO途径的心血管保护作用,也无增敏胰岛素和降低血浆纤维蛋白原的作用。两者合用可以取长补短,增强疗效。,二、AT1受体拮抗药,【药理作用】对ATI受体有选择性拮抗作用,活性代谢物作用比氯沙坦强1040倍。能拮抗AngII对肾脏入球小动脉与出球小动脉的收缩作用。对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作用。促进尿酸的排泄作用,独有的长期用药还能抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。,氯沙坦(losartan/科素亚),二、AT1受体拮抗药,【体内过程】口服吸收快，生物利用度为33%。t1/2为2小时,14%转变成EXP-3174其作用较母体强10一40倍,且t1/2长为6一9小时每天服用1次即可（24h平稳降压）。【临床应用】可用于高血压的治疗,氯沙坦(losartan/科素亚),二、AT1受体拮抗药,【不良反应】氯沙坦的不良反应较少。氯沙坦对血中脂质及葡萄糖含量均无影响,不引起直立性低血压。禁用于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。