EGFR-TKI耐药后治疗策略ppt课件

四川大学华西医院肿瘤中心邹立群,EGFR-TKI耐药后治疗策略,EGFR-TKI耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制,原发性耐药使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益7-13%EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线TKI治疗无获益,EGFR-TKI耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制EGFR-TKI获得性耐药机制,继发性耐药接受EGFR-TKI治疗后曾经出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化将发生于所有EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗有效的NSCLC患者,EGFRTKI获得性耐药的临床定义,之前接受过EGFRTKI单药的治疗或者肿瘤含有可能的EGFR敏感突变类型(例如:G719X,exon19deletion,L858R,L861Q)在接受EGFRTKI治疗后临床获益,肿瘤评价CR或PR(按照RESIST或WHO标准),或SD(大于6个月)在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤进展,JackmanDMetal;JClinOncol.2010;28(2):357-60.,EGFR-TKI获得性耐药的基因表现,LeciaV.Sequistetal.SciTranslMed3,75ra26(2011);,原位变异,旁路激活,原位扩增,EGFR-TKI获得性耐药后的治疗,Paoetal.2010.,耐药后的治疗选择,化疗再次尝试TKIEGFR-TKI+化疗新靶点药物,EGFR一线IRESSA治疗后二线化疗缓解率,MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.,耐药后的治疗选择,化疗再次尝试TKIEGFR-TKI+化疗新靶点药物,TKIRe-challenge两种模式,根据来自上海市胸科医院的数据，评估吉非替尼治疗失败后使用厄洛替尼治疗的可行性,ChineseMedicalJournal2011,吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较,ChineseMedicalJournal2011,(8.5mvs.4.2m,P=0.146),耐药后的治疗选择,化疗再次尝试TKIEGFR-TKI+化疗新靶点药物,耐药后化疗+TKI和化疗的对比实验,入组患者N=78,化疗+厄罗替尼N=34,化疗N=44,EGFR突变状态:70名(90%)患者突变TKI中位治疗时间15个月(范围4-51个月)8民患者突变状态未知TKI中位治疗时间11个月(范围5-16个月),两组基线特征均衡但联合治疗组有更多的病人接受厄罗替尼作为初始TKI治疗,2012ASCOabstract#7524,风险比0.20(0.05-0.78)P=0.02,化疗特罗凯治疗获得性耐药的患者,EGFR-TKI存在获得性耐药(Jackman标准)的患者接受后续化疗或化疗+特罗凯治疗化疗必须在EGFR-TKI停药的4周内启动由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法,GoldbergSB,etal.JClinOncol2012;30(Suppl.15PtI):486s(Abs.7524),ORR客观应答率；PFS无进展生存,HR0.79(0.48-1.29)P=0.34,治疗的最佳应答,化疗+特罗凯,相比基线的自家改善百分比(%),40,20,0,20,40,60,80,PDorSDPR,化疗,40,20,0,20,40,60,80,PR,PD/SD,PR,PD/SD,GoldbergSB,etal.JClinOncol2012;30(Suppl.15PtI):486s(Abs.7524),PD=疾病进展，SD=疾病稳定，PR=部分缓解,研究结论,继续TKI同步化疗可能会成为有价值的治疗策略尤其是对症状有进展的患者能获得更高缓解率需要进一步证实,2012ASCOabstract#7524,IMPRESS：进展时化疗吉非替尼,欧洲/日本/亚洲研究N=约2502012年第一季度开始,耐药后的治疗选择,化疗再次尝试TKIEGFR-TKI+化疗新靶点药物,针对耐药靶点的治疗策略,EGFR获得性耐药治疗：针对T790M,不可逆抑制EGFRBIBW2992(Afatinib)PF299804HKI-271,etc联合EGFR-TKI与EGFR-单抗,LUX-LUNG-1：Afatinib+BSCvs.BSC治疗复发/转移NSCLC,MillerVA,etal.ESMO2010,IIB/III期临床研究(N=585),Maximumdecreaseintumorsizefrombaseline(independentreview),MillerVA,etal.ESMO2010,LUX-LUNG-1(updated2011)ActivitybyIndependentReview,HirschVetal.WCLC2011,DoseEscalation3-6pts/cohortAfatinib40mgPOdaily+dosesIVCetuximabQ2wk,MTDExpansionCohortUpto80EGFRmutation-positiveptstobeenrolled:40T790M-positive40T790M-negative,JanjigianYY,etal.ASCO2011,PhaseIbStudy:Afatinib+CetuximabforPtswithNSCLCabstr8063),Dacomitinib治疗厄洛替尼耐药且至少一种既往化疗失败的晚期NSCLC,Dacomitinib治疗厄洛替尼耐药且至少一种既往化疗失败的晚期NSCLC,共有20名患者接受了应答评估其中达到疾病稳定的患者人数：腺癌组：9/18非腺癌组：1/2中位疾病稳定时间：11.5（6-32）周在如下患者中观察到疾病控制：停用厄洛替尼时间较短（8周）已知突变状态为EGFRT790M突变最常见的不良事件为：皮肤表现（3级不良事件占19%）胃肠道表现（3级不良事件占13%）共有2位患者出现4级不良事件，两人均属于疾病进展者,PAJanne,etal,JClinOncol2009；27:15s(suppl;abstr8063),不可逆TKI(Pan-HER抑制剂)汇总,Neratinib(HKI-272)*TKI耐药患者RR2%,PFS15周(Sequist,JCO2010)Afatinib(BIBW-2992)*TKI耐药患者RR7%，PFS约13周(Miller，LanOnc2012)Dacomitinib(PF-299804)*TKI耐药患者RR7%(JanneASCO，2009),EGFR获得性耐药治疗：针对MET,联合抑制EGFR与MET通路,METInhibitors,MonoclonalantibodyHGF:AMG102(rilotumumab),SCH900805(AV229,ficlatuzumab)MET:MetMAb(onartuzumab)SmallmoleculeinhibitorARQ197(tivantinib)XL-184(cabozantinib)XL880(foretinib),PF02341066(crizotinib),INC280,MetMAb+厄洛替尼用于NSCLC的II期研究(OAM4558g),主要研究终点MetDx+患者的PFSITT人群的PFS,*若符合条件，允许交叉至对组,1,(n=23),分层因素吸烟史PS组织学,IIIB/IV期NSCLC2/3线NSCLCECOGPS02需获得组织标本(n=128),R,1,厄洛替尼150mgqd+MetMAb15mg/kgIVq3w,PD,若符合条件可加用MetMAb*,厄洛替尼150mgqd+安慰剂,PD,MET诊断阳性(METDx+):50%肿瘤细胞Met组化染色强度为2+或3+,SpigelDetal.ESMO2010SpigelDetal.JClinOncol2011SpigelDetal.WCLC2011,主要终点：PFS,MetDx+,MetDx-,SpigelDetal.JClinOncol2011,ARQ197:一种全新的选择性酪氨酸激酶抑制剂,c-Met的非ATP竞争性抑制剂全新作用机制使c-MET1的非活化构象稳定在许多肿瘤移植物模型（包括NSCLC）中，该化合物均证实具有广谱的抗肿瘤活性ARQ197+EGFR抑制剂的体内抗肿瘤活性均大于ARQ197单药及EGFR抑制剂单药联合EGFR-TKI厄洛替尼的I期临床研究证实了安全性与线性的PK,1.MunshiN,etal.MolCancerTher2010,Epubaheadofprint2.Unpublished,courtesyofArQule.IncandKyowaHakkoKirinCo.Ltd.3.Lauxletal.ASCO20094.Goldmanetal.IASLC2009,比较厄洛替尼联合ARQ197与厄洛替尼联合安慰剂治疗既往未接受EGFR抑制剂治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的一项全球随机对照II期临床研究,SchillerJHetal.ProcASCO2010;AbstractLBA7502.,*Coxregressionmodel.WithpermissionfromSchillerJHetal.ProcASCO2010;AbstractLBA7502.,PFS(ITTpopulation),Overallsurvival(ITTpopulation),HR=0.81;p=0.24AdjustedHR=0.68;p0.05,HR=0.81;p=0.24AdjustedHR=0.68;p=0.52*,ARQ-197+erlotinib提高了PFS总生存和erlotinib单药相当,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,10,20,30,40,50,Timefromrandomization(weeks),Erlotinib+ARQ19716.1wks(n=84)Erlotinib+Placebo9.7wks(n=83),1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,10,20,40,60,70,Survivaltime(weeks),Proportionofpatientssurviving,Erlotinib+Placebo29.4wks(n=83)Erlotinib+ARQ19736.6wks(n=84),50,30,Proportionofpatientsprogressionfree,*Coxregressionmodel.WithpermissionfromSchillerJHetal.ProcASCO2010;AbstractLBA7502.,ARQ197-209:PFSandOSinnon-squamouscellhistologypatients(n=117),PFS(investigatorassessed),Overallsurvival,HR=0.71;p=0.12AdjustedHR=0.61;p5EGFRmutantEGFRwtKRASmutantKRASwt,26/2458/5919/188/116/1151/4810/549/45,HR=1.05HR=0.71HR=0.71HR=0.45HR=1.23HR=0.70HR=0.18HR=1.01,13.7(8.0-18.1)18.9(15.0-31.1)15.4(8.1-24.4)24.1(16.3-NE)24.1(8.0-32.1)13.7(8.1-18.1)9.7(7.9-NE)15.4(8.1-18.1),8.4(7.9-21.0)9.7(8.0-16.0)15.3(7.1-16.3)15.6(7.9-31.4)21.0(8.1-36.0)8.1(7.9-9.9)4.3(1.1-8.0)9.9(8.0-16.0),ARQ197/erlotinib,Placebo/erlotinib,N,MedianPFS(95%CI,weeks),UnadjustedHR(95%CI),ARQ197：交叉患者,SchillerJH,etal.JClinOncol2010,结论,ARQ-197联合厄洛替尼二/三线治疗既往未接受EGFR-TKI治疗的NSCLC患者耐受性良好，能延长PFS非鳞癌、KRAS突变与EGFR野生型患者有特别获益,SchillerJH,etal.JClinOncol2010,比较厄洛替尼联合ARQ197与厄洛替尼联合安慰剂治疗复治局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC患者的一项随机、双盲、安慰剂对照、III期研究,SandlerA,etal.JClinOncol2011,Met抑制剂的临床研究汇总,ARQ-197:特异性MET抑制剂Sequist,etal.JCO2011MetMAb:Met-mab+厄洛替尼治疗Met扩增阳性患者Spiegel,etal.ASCO2011Criz