抗癫痫药物的选择ppt精选课件

抗癫痫药物的选择,北京天坛医院神经内科崔韬,.,AlthoughAEDsarecalled“antiepileptic,”theydonotcureepilepsy,butjustsuppressseizureswhilethemedicationsareinthebody,.,Primary,Typesof,s,(focal),.,.,seizure,seizure,癫痫发作带来的意外事件：躯体伤害等,认知功能障碍,社会功能障碍学习/就业/婚姻,心理和精神障碍、抑郁/焦虑/精神病/羞耻感,医源性损伤。,生活质量降低,生育功能。,.,不容乐观的的现状,全球有5千万癫痫患者，40%没有得到有效治疗1中国有800-900万癫痫患者，约有2/3没有得到正确治疗2癫痫给社会造成沉重的经济负担，但即使发达国家也很少有一个针对癫痫病人的完整的防治计划许多病人对他们自身的疾病缺乏正确的认识1特殊癫痫人群在治疗时没有得到相应的考虑1儿童妇女老年患者,1,MartinJ.Brodie,HannekeM.deBoer,SveinI.JohannessenEruopean,EuropeanWhitePaperonEpilepsy.EpilepsiaVolume44.supplement6.20032，NatlMedJChina,April10,2002,Vol82,No.7,.,1840,1860,1880,1900,1920,1940,1960,1980,2000,0,5,10,15,20,Bromide,Phenobarbital,Phenytoin,Primidone,Ethosuximide,Sodiumvalproate,Benzodiazepines,Carbamazepine,Vigabatrin,Zonisamide,Lamotrigine,Felbamate,Gabapentin,Topiramate,Fosphenytoin,Oxcarbazepine,Tiagabine,Levetiracetam,More,Year,AEDs,AEDs的发展,.,.,AEDs分类,.,癫痫发作类型,失神,肌阵挛,全面强直阵挛,复杂部分性发作,简单部分性发作,PB,PHT,CBZ,VPA,BZ,ESM,VGB,FBM,GBP,LTG,TGB,TPM,广谱的药物有三个药物可以选择,在疗效相当的情况下，需要考虑其他综合因素,.,Carbamazepine(Tegretol),机制钠通道.成人剂量：400mgtid起始量200mgbid，一周后加量，每次加量200mg/日，直到400mgtid,.,药代动力学口服吸收良好80%蛋白结合率强的肝药酶诱导剂（包括自身诱导），减低药物疗效：华法令、避孕药肝脏代谢半衰期30h血药浓度：6-12g/ml,.,副作用,胃肠道不适头晕、头痛、共济失调、复视等过敏反应肝炎发育畸形低钠血症/水中毒白细胞减少或再障体重增加严重的皮疹calledStevens-Johnsonsyndrome.AsiandescentwithHLA-B*1502antigen,.,药物相互作用,肝药酶诱导剂降低其血药浓度e.g.苯妥英，苯妥英，利福平肝药酶抑制剂升高其血药浓度e.g.红霉素，异烟肼，维拉帕米il，西咪替丁,.,oxcarbazepine(Trileptal),与卡马西平相似（不产生环氧化物），疗效相当但副作用轻微,（低钠血症除外）对部分肝药酶代谢有影响成人剂量600mgbid起始量150mgbid,每周增加一次，每次150mg/d，最大量2400mg/d可以与卡马西平快速调换（300200）,.,Phenytoin(Dilantin),机制：钠通道.成人剂量300-400mg/d起始量常为100mg/d。急诊可以静脉或口服加大剂量。小量调整剂量即可引起血药波动可以较大,.,口服吸收良好80-90%蛋白结合率肝脏代谢失活肝药酶诱导剂饱和型代谢曲线血浆半衰期20h血药浓度：10-20ug/ml,.,副作用:,剂量相关性:胃肠道不适神经系统如头痛、眩晕、共济失调、复视、眼震镇静,.,副作用,非剂量相关性:牙龈增生毛发增生巨幼红细胞性贫血过敏反应(主要是皮肤及口腔粘膜损伤，Stevens-Johnsonsyndrome.)肝炎少见致死性发育畸形出血性疾病(幼儿)骨质疏松,.,药物相互作用,肝药酶抑制剂增加其血药浓度：氯霉素、异烟肼等肝药酶诱导剂降低其血药浓度：卡马西平、利福平等,.,lamotrigine(Lamictal):,广谱(肌阵挛除外)，多种机制：钠通道，谷氨酸释放副作用头昏与疲倦轻度认知障碍(thinking)皮疹,特别是加量较快时其它：头痛、复视、震颤、胃肠不适、共济失调、流感样症状等对肝药酶无影响成人剂量200mgbid起始量25mg/d,一周后加量，直到200mgbid,合并应用丙戊酸时一定缓慢加量。可用于情绪稳定剂,.,clonazepam(Klonopin),机制：GABA对肌阵挛和皮层下肌阵挛发作、全面性发作有效，部分性癫痫发作部分有效副作用镇静（类似安定）记忆障碍心境改变成瘾，药效减低减药困难成人剂量0.5-1.0mgtid起始量0.5mgqn,如无嗜睡，第二天加至0.5mgbid.一周后仍发作可加量至0.5mgtid,.,phenobarbital(Luminal),机制：GABA较强的肝药酶诱导剂，多种癫痫类型，便宜副作用：镇静思考/记忆障碍抑郁、行为异常长期骨质异常需要缓慢加量缓慢减量.Duringpregnancy,thereisasignificantrateofbirthdefects成人剂量约100mg/d，最大量240mg/d.起始量30mg睡前。需缓慢减药,.,valproicacid(Depakote),标准的广谱AEDs机制GABA(atleastinveryhighdoses)neurotransmittercalledNPYtoblockseizuresmaybealsooncalciumchannels.成人剂量250mg-500mgtid,butdosecanbehigher.起始量250mgqd，通常用到500-1500mg/d,.,肝脏代谢口服吸收好肝药酶抑制剂，降低药物代谢：卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、妥泰半衰期：15h,.,对失神、肌阵挛发作有效对全面性强直阵挛发作有效对部分性癫痫较卡马西平差与卡马西平一样可用作情绪稳定剂,.,副作用：,胃肠道不适（可缓慢加量）增加食欲和体重脱发（暂时）肝毒性血小板减少神经管发育畸形（孕妇禁用）多囊卵巢,.,gabapentin(Neurontin),安全但疗效差机制：GABA和钙通道与其它药物无相互作用，不经肝脏代谢，蛋白结合率低，原形肾脏排出副作用有动作不稳,体重增加,疲倦,头昏成人剂量300-600mgtid,最大量1200mgtid起始量300mg/d,分3次或顿服，12月的时间加量至治疗量。还可用于慢性疼痛,.,levetiracetam(Keppra),广谱、认知的副作用较小，起始量可为治疗量500mgbid不与其它药物作用，不与蛋白结合，经肾代谢，无肝药酶作用（YP450isoenzymes,epoxidehydrolase,orUDP-glucuronidation）副作用头晕、头昏疲倦失眠易激惹或心境改变上呼吸道感染成人500-1500mgbid起始量250mgbid一周后加量500mgbid,直到1000mgbid，可达3000mg/d.,.,topiramate(Topamax),机制：增加局部酸性环境，从而抑制癫痫发作.口服吸收好，食物无影响，蛋白结合率9-17%副作用：思考与记忆障碍（about1/3rd）肾结石（1-2%）少数可致青光眼(increasedeyepressure)体重减轻感觉异常致畸成人剂量150-200mgbid.起始量25mgqd,每周加量一次25mg，bid，直到100mgbid.或增加至200mgbid也可用于偏头痛,.,AEDS的副作用,生活质量不仅与癫痫的控制有关还与药物的以下影响有关认知心境(如抑郁,焦虑,and易激惹),精神运动障碍,性功能障碍,外观改变,骨胳,体重等.,.,需要停药的副作用:,Clobazam:行为异常,易激惹Topiramate:语言障碍,青光眼Levitiracetum:心境和行为改变Lamotrigine:药诊2:A1-A50.,.,专家对部分性癫痫的诊治意见,单药,第二次单药,2AEDs,继续换用其他AED单药治疗,开始手术的评估,KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.,癫痫的药物治疗,治疗是否恰当?何时开始治疗?如何开始药物治疗?何种药物?剂量?何时联合治疗?药物治疗的风险?疗程的长短?,.,癫痫的药物治疗,治疗是否适当?何时开始治疗?如何开始药物治疗?何种药物?剂量?何时联合治疗?药物治疗的风险?疗程的长短?,AEDs的选择因素,痫性发作的类型癫痫综合症的类型AEDs的副作用年龄与性别应用的方便性(剂量调节的方便性)经济性,.,BestfirstAED,没有统一的用药定式药物的选择依据:疗效Efficacy耐受性Tolerability方便性Affordability,.,BestfirstAED,疗效:主要与发作类型有关Step.1明确癫痫综合症的诊断Step2如果诊断不明,尽量明确是否为JMEor失神卡马西平drugofchoice失神发作:Valproate,Ethosuximide,.,BestfirstAED,婴儿癫痫有时不可能区分是否为部分性或全面性Eg:Dravetssyndrome(severemyoclonicepilespyofchiildhood)usuallypresentswithhemiconvulsion.Infantilespasm:Patterncanchangefromgeneralisedtopartialseizures,.,BestfirstAED,疗效:如果痫性发作无法分型或分类Valproate,lamotrigineortopiramate,Levitiracetum,.,BestfirstAED,耐受性:ValproateNewerAEDsarecostlycomparedolderones,.,NewerAEDS,新药的真正优势?是否可以替代传统药物?新药的高价格是否提示具有高疗效?我们如何应用新药?,.,Newerdrugs,No疗效主要区别在于副作用另一区别是药物的相互作用Drugchoiceshouldbetailoredtothepatient,.,可用于部分性癫痫的新型AEDs,Lamotrigine拉莫三嗪,Oxcarbazepine奥卡西平,Clobazam氯巴占,Gabapentin加巴喷丁andTopiramate妥泰疗效与卡马西平或苯妥英相当,.,新药的耐受性,GabapentinLevetiracetumLamotrigineOxcarbamazepineTiagabineTopiramateVigabatrin,耐受性好,治疗中止率高,.,对认知的影响,LevetiracetumLamotrigineTiagabine,无显著差异,.,药物起效时间?稳态时间,.,AEDs达稳态的时间,.,不恰当的药物选择与癫痫发作Wrongselectionofdrugscanworsenseizure,.,药物综合征CarbamazepineAbsenceepilepsyJuvenilemyoclonicepilepsyProgressiveMyoclonusE.PhenytoinAbsenceepilepsyProgressiveMyoclonusEPhenobarbitoneAbsenceepilepsyBenzodiazepinesLennox-Gastautsyndrome,AEDs可导致加重的癫痫综合征,.,药物综合征VigabatrinAbsenceepilepsyEpilepsieswithmyoclonusGabapentinAbsenceepilepsyEpilepsieswithmyoclonusLamotrigineSeveremyoclonicepilepsyJuvenilemyoclonicepilepsy,AEDs可导致加重的癫痫综合征,.,单药治疗的初始选择,.,特发性全面性癫痫（expertcommittee）,.,如丙戊酸无效,丙戊酸单药治疗无效拉莫三嗪单药治疗可能也无效(Nicolsonetal.2004)选择妥泰或左乙拉西坦可能更好.如仅为GTCS发作选择广泛可添加卡马西平或奥卡西平,.,部分性癫痫(expertcommittee),.,ILAE/AESGuidelines,AccordingILAEtreatmentguidelines,一代AEDs：carbamazepine,phenytoin对部分性发作单药治疗有效，丙戊酸可能同样有效AccordingtoAAN/AESsubcommittees,新型AEDS中lamotrigine,oxcarbazepine,andtopiramate但要治疗有效ILAE已把gabapentin和vigabatrin作为单药治疗选择.,.,部分性癫痫药物的选择,如卡马西平有效但耐受性差可选oxcarbazepineorlamotrigine.如carbamazepine无效Levetiracetamortopiramate可能比gabapentinorlamotrigine更有效valproate可试用,.,育龄妇女，没有生育并且不打算受孕,StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).,.,妊娠或哺乳期妇女,StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).,.,不伴有严重内科疾患的老年病人,StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).,.,伴有抑郁症的患者,StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).,.,癫痫药物的联合应用,Istreatmentjustified?Whentostarttreatment?Howtostartdrugtreatment?WhichAED?RisksassociatedAEDtreatment?Whichdosage?WhenshouldAEDcombinationsbeused?Howlongshouldtreatmentbecontinued?,.,单药治疗与多药治疗?,单药治疗可控制60%何时开始联合治疗?2种单药治疗失败后!,.,药物抵抗性癫痫,如果患者2-3单药治疗失败:多药联合治疗加用哪种药物？,.,全面性癫痫的联合用药,.,部分性癫痫的联合用药,.,如何联合治疗?,不同机制药物联合用药:,e.g.asodiumchannelblocker(carbamazepine)withaGABA-ergicagent(valproate);利用药物间相互作用联合:e.g.valproateandlamotrigine.(enablinglowerdosesoflamotriginetobeused);避免同一机制或药代影响不良的药物联用:e.g.CarbamazepineandphenytoinCarbamazepineandLamotrigine,.,如联合治疗失败,手术!如手术不考虑重新考虑联合治疗是否是control,.,癫痫的药物治疗,Istreatmentjustified?Whentostarttreatment?Howtostartdrugtreatment?WhichAED?RisksassociatedAEDtreatment?Whichdosage?WhenshouldAEDcombinationsbeused?Howlongshouldtreatmentbecontinued?,.,选择适当的剂量,药物剂量是否适当与种类是否适当一样重要!有些药物需要逐渐加量e.g.CBZ,LTG,TPMandTGB剂量的应用应该个体化血药浓度的检测对剂量的调整有指导意义,.,AEDs间的相互作用,.,AEDs间的相互作用,新AEDs对老药的血药弄度无明显影响.Phenytoin,carbamazepine,phenoorprimidoneValproatelevelisdecreasedby25%,.,非癫痫药对新AEDs的影响,Rifampicin降低la