强效增敏,持久卓越-艾可拓ppt课件

强效增敏持久卓越,主要内容,中国人胰岛素抵抗比白种人轻吗？,胰岛素抵抗是2型糖尿病的始动因素并贯穿始终,目前常用方案对胰岛素敏感性的作用如何？,在二甲双胍基础上是否有必要联合TZD？,胰岛素抵抗是2型糖尿病核心发病机制,RhodesCJ32(Suppl.3):313.,胰岛素抵抗贯穿2型糖尿病整个自然病程,4,DavidM,etal.Europeanjournalofinternalmedicine20(2009):S329-S339,糖尿病进程（年）,血浆葡萄糖(mg/dL),相关功能(%),胰岛素抵抗,胰岛素水平,胰岛素作用,细胞功能,餐后血糖,空腹血糖,PreDiabetes(IFG、IGT),Diabetesdiagnosis,正常,糖代谢受损,糖尿病,血糖失控、多种并发症,胰岛素抵抗的定义,胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）由遗传和环境因素引起的胰岛素与特异性受体结合后其生物效应低于正常，表现为机体对胰岛素生理作用的反应性降低，胰岛素敏感性下降,AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:310314;,HGOVLDL(sdLDL)HDLCRP纤维蛋白原PAI-1,胰岛素抵抗可引起高血糖，且增加心血管风险,StaelsB.CurrMedResOpin.2006;22Suppl2:S27-37.,除“肥胖”外，诸多因素影响胰岛素抵抗水平,遗传性少见突变胰岛素受体葡萄糖转运子信号蛋白其他形式大量未经确认的基因突变,获得性较少运动肥胖老龄化药物高血糖FFA升高,StaelsB.CurrMedResOpin.2006;22Suppl2:S27-37./wiki/Insulin_resistance#Causes,“肥胖”可引起胰岛素抵抗已确定,全身性胰岛素抵抗,CarldeLuca,etal.FEBSLetters582(2008)97105,肥胖,骨骼肌,脂肪组织,肝脏,FFA吸收增加细胞外脂质增加巨噬细胞激活/聚集内质网应激,脂肪细胞肥大巨噬细胞聚集细胞因子增加脂肪分解增加内质网应激,脂质含量增加脂肪变性细胞的激活/聚集细胞因子增加内质网应激,内分泌串话,亚洲人偏瘦，胰岛素抵抗轻吗,日/韩人群BMI30kg/m2只有3%，中国人群这个比例可能更小,中国T2DM防治指南：中国人群T2DM易感性更高,在相同的肥胖程度，中国人患2型糖尿病易感性更高,中华医学会糖尿病学分会。中国2型糖尿病防治指南2010LearSA,etal.AmJClinNutr.2007;86(2):353-9.,提示：BMI相同中国人群FAT%更多,相同BMI水平，亚洲人比白种人胰岛素抵抗严重,11,LiewCF,etal.IntJObesRelatMetabDisord.2003;27(7):784-9.,白种人中国人印度人,胰岛素敏感指数(mg/minkgFFM/U/ml),18.8,9.9,14.1,0,4,8,20,12,16,BMI相同时，中国人和印度人比白种人胰岛素抵抗更重！,P=0.005,提示：尽管中国患者BMI较低，但IR可能并不轻！,12,为什么？,亚洲人较低的BMI却伴随着较重的胰岛素抵抗,相同BMI时，亚洲人体脂含量更高,YajnikCS,etal.Lancet2004;363(9403):163.,X线示：东西方人种体脂含量的巨大差别,9.1%,21.2%,22.3Kg/m2,印度,体脂含量,22.3Kg/m2,英国,亚洲人体脂含量更高,SGurrici,etal.EuropeanJournalofClinicalNutrition(1998)52,779-783.,相同BMI水平下，印尼人群比对应高加索人群体脂含量高,多项研究证实：亚洲人群BMI水平低，但体脂含量更高,JackWang,etal.AmJClinNutrl994;60:23-8.MDeurenberg-Yap,etal.InternationalJournalofObesity(2000)24,1011-1017.ChandaliaM,etal.PLoSOne.2007Aug29;2(8):e812.,可能导致亚洲人严重胰岛素抵抗的其他原因？,总体脂含量高体脂分布中心化脂肪功能异常,中国人群较欧美人群内脏脂肪更多,LearSA,etal.AmJClinNutr.2007;86(2):353-9.,140,120,100,80,60,40,20,0,欧洲,土著,男性,女性,*,*,内脏脂肪组织（cm2）,*:P0.01vs.欧洲*:P0.001vs.欧洲,MulticulturalCommunityHealthAssessmentTrial（M-CHAT）研究对822名研究对象，包括：土著（n=195，BMI=28.8kg/m2）、中国（n=219，BMI=25.7kg/m2）、欧洲（n=201，BMI=27.7kg/m2）及南亚人（n=207，BMI=27.8kg/m2）(各组间BMI:P=NS),测量总腹部脂肪（TAT），腹部皮下脂肪（SAT），内脏脂肪（VAT）及总体脂含量，在矫正年龄和BMI等之后分析种族间差异,腹部中央脂肪越多，胰岛素抵抗越严重,腹部中央脂肪百分含量(%),胰岛素敏感性（mol/min/kg瘦体重）,CareyDG,etal.Diabetes.1996;45(5):633-638.,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,20,25,30,35,40,45,50,BMI140/90mmHg1分甘油三酯1.7mmol/L1分血尿酸386.8mmol/L1分脂肪肝（GT25IU/L或B超显示）1分,临床上如何评估胰岛素抵抗？-评分法,陈家伦.临床内分泌学2011版,*CDS（2004）,*,临床中有没有“更简便”的评估指标？,29,临床上判断IR的常用测量指标：BMI和腰围,亚洲裔、拉丁裔、非洲裔美国人、印第安人BMI大于25kg/m2中国人群腰围标准：男性90cm，女性85cm年龄40岁直系亲属患有2型糖尿病、高血压、动脉硬化曾经患有妊娠糖尿病有高血压、高甘油三酯血症、低HDL、动脉硬化等代谢综合征的任意组分的病史多囊卵巢综合症（PCOS）黑棘皮症,判断胰岛素抵抗高风险人群的标准,腰围：可评估中心性肥胖，判断IR较BMI更优,腰围与评估腹内脂肪堆积的金标准-CT/MRI影像学测量结果密切相关评估腹内脂肪堆积，最简单的方法是测量腰围腹内脂肪堆积和腹型肥胖密切相关,DesprsJPetal,2001;PouliotMCetal,1994,300,200,100,0,r=0.80,60,80,100,120,腹内脂肪,腰围（cm）,内脏脂肪组织（cm2）,目前更提倡“腰高比”（WHtR）,WHtR：Waist-to-HeightRatio,腰围测量方法：肋骨下缘与髂嵴连线中点的腹部周径,KleinS,etal.TheAmericanjournalofclinicalNutrition,85(5),1197-202.,中国2型糖尿病防治指南（2010）,中国人群：“腰高比”0.5可有效预测IGT及糖尿病,HeY,ZhaiF,MaG,etal.AbdominalobesityandtheprevalenceofdiabetesandintermediatehyperglycaemiainChineseadultsJ.PublicHeslthNutr,2009,12(8):1078-1084.,与西方人群比较中国人体型偏瘦，但相同BMI时，体内脂肪含量高，可致胰岛素抵抗！中国人口众多,人群中严重肥胖者绝对数量仍然可观临床可通过“腰高比”等简单方法快速了解胰岛素抵抗,总结：,34,目前常用OAD对胰岛素敏感性作用如何？,35,口服降糖药改善胰岛素敏感性的差异,临床证据不充分,改善胰岛素敏感性的作用存在争议,TZD和双胍改善IR：机制互补,37,噻唑烷二酮类,二甲双胍,脂肪,肝脏,肌肉,直接激活PPAR-？,改变基因表达/转录,直接激活PPAR？,脂肪分解游离脂肪酸,TNF-瘦素脂联素,肝脏,肌肉,糖异生,葡萄糖摄取,激活PPAR-,激活AMPK,激活AMPK,增加胰岛素敏感性,脂肪肝肝脏胰岛素敏感性,脂肪酸氧化VLDL合成,ACC活化,SREPB-1表达,脂肪生成酶基因表达,TZD可覆盖更多靶器官,TZDvs.二甲双胍：艾可拓较二甲双胍增敏更强效,38,吡格列酮二甲双胍,08162432时间（周）,10090807060500,#,*,HOMA-S(%),*P0.05vs.基线#P0.005vs.基线*P0.05vs.二甲双胍,本研究纳入205名T2DM研究对象的随机对照、双盲、多中心的临床研究：吡格列酮组（最大剂量45mg/天，n=105），二甲双胍组（最大剂量2550mg/天，n=100），持续治疗32周后测定两组HOMA-S。,Pavo等人对比了二甲双胍与吡格列酮的疗效发现，两者改善HbA1c及空腹血糖方面的效果相当，但吡格列酮组患者表现出更好的胰岛素敏感性,PavoI,etal.JClinEndocrinolMetab.2003Apr;88(4):1637-45.,Diabetes57:2431,2008,艾可拓较二甲双胍增敏更强效,治疗前吡格列酮治疗后二甲双胍治疗后,治疗前后葡萄糖输注速率比较,mol/kg/min,mol/kg/min,吡格列酮,二甲双胍,一项纳入31名T2DM患者的研究，随机分为吡格列酮组（n=16人，45mg/天）和二甲双胍组（n=15人，2000mg/天）治疗4个月,P0.01,*P0.05治疗前vs.治疗后,SU类：格列美脲可能有增敏作用，其他SU则无,40,InukaiK,etal.DiabetesResClinPract.2005Jun;68(3):250-7.,格列美脲,格列齐特/格列苯脲,一项纳入172名T2DM患者（既往曾使用格列苯脲/格列奇特降糖治疗至少6个月）的多中心、随机对照临床研究，格列美脲组（n=120），格列齐特/格列苯脲组（n=52），将HbA1c控制在6.5%左右，治疗6个月后测定两组HOMA-IR.,（n=120）,（n=52）,HOME-IR：胰岛素抵抗指数,一项纳入271名研究对象的随机、对照临床研究，其中二甲双胍组（1000mg/天1月+2000mg/天2月+3000mg/天3月）（n=67）,格列美脲+二甲双胍组（2mg+850mg/天1月+4mg+850mg/天2月+6mg+850mg/天3月）（n=66），治疗15个月后比较两组胰岛素敏感性,双胍联合格列美脲：增敏作用无叠加,DerosaG,etal.Metabolism.2009Aug;58(8):1059-66.,用金标准正常血糖高胰岛素钳夹试验测定胰岛素敏感性，测定葡萄糖输注速率GIR表示胰岛素敏感性,*P0.05vs.基线,二甲双胍组vs.格列美脲+双胍组：无统计学意义,双胍+格列美脲，未增加胰岛素增敏作用,原因：双胍和格列美脲可能通过相同的信号通路激活AMPK,InukaiK,etal.DiabetesResClinPract.2005Jun;68(3):250-7.,1+1=1,小结,TZD与双胍被证明具有明确增敏作用；TZD是增敏作用最强的口服降糖药物；且与双胍机制互补；格列美脲可能具弱的增敏性，但与双胍合用时无协同增敏效应,43,改善胰岛素抵抗是治疗T2DM的基础二甲双胍基础上是否应联合TZD,1+1=？,RealWorld研究：二甲双胍基础上，加用艾可拓较磺脲类降糖更持久,45,HanefeldM,etal.CurrMedResOpin.2006Jun;22(6):1211-5.,500名接受二甲双胍（平均1900mg/天）单药治疗的患者分别加上吡格列酮30mg每天1次（n=250，BMI=326.1Kg/m2）和格列本脲3.5mg每天1次（n=250，BMI=325.9Kg/m2），随访3.50.3年,RealWorld研究：强效增敏比促细胞分泌对持久降糖更为重要,HanefeldM,etal.CurrMedResOpin.2006Jun;22(6):1211-5.,二甲双胍联合艾可拓持久降糖原因分析：改善胰岛素抵抗或促进细胞分泌，谁作用更大?,时间（月）,时间（月）,多因素分析结果提示：HOMA-S（r=0.28）与HbA1c显著相关，而非HOMAB,HOME-S：胰岛素敏感性HOME-B：细胞功能,胰岛素抵抗（IR）,LebovitzHE,etal.EurJPharmacol.2004;490(1-3):135-46.,胰岛素抵抗会造成胰岛细胞功能进一步衰竭,TZDs：通过减轻胰岛素抵抗保护胰岛细胞功能,CampbellIW,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice76(200