内科肾内科FK在肾病内科应用临床研究进展

钙调神经蛋白酶抑制剂在肾病内科的应用,苗里宁吉林大学第二医院肾病内科,钙调神经蛋白酶抑制剂,CsA,FK506,应用广泛,应用越来越多,钙调神经蛋白酶抑制剂,钙-钙调神经蛋白信号 通路在调节细胞激活和分化中起关键作用的细胞因子的产生起主要作用。,钙调神经蛋白酶抑制剂的细胞内作用模式,名称,普乐可复 Prograf ( 商品名)FK506（研究名）他可莫司 Tacrolimus（一般名）,发展简史和现状,1985 化学构造测定及免疫抑制作用的体外试验，首次在老鼠、狗及猴子进行移植实验1986 发表活体内及体外免疫抑制成效1989 首次临床试用1990 首次在肝脏移植患者进行随机多中心试验1992 首次在肾脏移植患者进行随机多中心试验1993 在日本以Prograf 上市1994 在美国、英国以Prograf 上市1995 在德国以Prograf 上市1996 在加拿大、丹麦、法国及瑞典以Prograf 上市,普乐可复在肾内科的临床应用资料,普乐可复诱导治疗弥漫增生性狼疮性肾炎疗效的影响因素的分析,南京军区南京总医院,肾脏病与透析移植杂志 第14卷 第3期 2005年6月,普乐可复诱导治疗弥漫增生性狼疮性肾炎疗效的影响因素的分析,医院：南京军区南京总医院作者：沈淑琼 黎磊石 胡伟新 刘志红发表：肾脏病与透析移植杂志 第14卷 第3期 2005年6月研究对象：弥漫性增生性狼疮性肾炎20例患者女17例 男3例13-48岁 （平均25岁）,肾脏病与透析移植杂志 第14卷 第3期 2005年6月,分组：AB组：A (n=7)：MP冲击治疗B (n=13): 无MP冲击治疗CD组C(n=6) : 初治患者D(n=14) ：复治患者EF组E(n=5) : SLEDA I 18F(n=11): SLEDA I6M 激素：MP：0.5g IG * 3dPred : 0.6mg/kg/d 起始4W 减量至 10mg/d 维持评价标准：CR：24h UP50%;Scr稳定NR: 2g ；Up下降50%,肾脏病与透析移植杂志 第14卷 第3期 2005年6月,普乐可复诱导治疗弥漫增生性狼疮性肾炎疗效的影响因素的分析,57.1,42.9,0,46.2,46.2,7.6,83.3,16.7,0,57.1,35.7,7.2,60,40,36.4,54.4,9.1,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,缓解率%,MP冲击,无MP,初治,复治,18,12,6M观察结果-疗效,CR,PR,NR,肾脏病与透析移植杂志 第14卷 第3期 2005年6月,普乐可复诱导治疗弥漫增生性狼疮性肾炎疗效的影响因素的分析,结论：激素用量影响PRG疗效，对于急进性以及重度的DPLN 应给于MP冲击治疗+中等量Pred联合。PRG对于初治的患者疗效优于复治PRG对于活动性程度高的狼疮患者效果更明显PRG血浓度平均为7.13ng/ml(CR)的患者疗效优于5.4ng/ml(PR)PRG血浓度与CYP3A5 基因型有关 *3/*3型明显高于*1/*3型,肾脏病与透析移植杂志 第14卷 第3期 2005年6月,普乐可复诱导治疗弥漫增生性狼疮性肾炎疗效的影响因素的分析,他可莫司用于弥漫增殖性LN的临床观察,香港大学,Kidney International Vol.68 (2005),pp813-817,他可莫司用于弥漫增殖性LN的临床观察,研究单位：Tuen Mun Hospital, Hong Kong 作者：Chi Chiu Mok ect 发表：Kidney International Vol.68 (2005),pp813-817研究对象：9例 DPLN33y 病程：46M治疗方案：Pred：0.6mg/kg/dPRG : 0.1mg/kg/d 0.06mg/kg/d(6M),Kidney International Vol.68 (2005),pp813-817,他可莫司用于弥漫增殖性LN的临床观察,结论：PRG治疗6M：CR为67%，PR为22%治疗2M时患者尿蛋白，血红蛋白，血清白蛋白以及C3 有明显改善治疗期间未发现感染，多毛，齿龈增生，高血压以及肌酐明显增高等副作用,Kidney International Vol.68 (2005),pp813-817,他可莫司单药治疗成人FSGS的临床研究,St Marys Hospital UK,Nephrol Dial Transplant(2004) 19:3062-3067,他可莫司单药治疗成人FSGS的临床研究,研究单位：St Marys hospital UK 作者：Neill Duncan, Ajay Dhaygude ect发表：Nephrol Dial Transplant(2004) 19:3062-3067观察对象：11例（6例初治；5例Csa治疗缓解，但是肾功能恶化）FSGS回顾性研究治疗方案：PRG：4mg/d 4-7ng/ml 5例CsA依赖的患者中有2例维持Pred 5mg/d在PRG治疗期均不合用激素,Nephrol Dial Transplant(2004) 19:3062-3067,他可莫司单药治疗成人FSGS的临床研究,结果：6例初治的FSGS全部缓解:(12.85.5M) PRG：0.07mg/kg/d 5.51.2ng/ml血清白蛋白：26.837.7g/l（P=0.003)( 缓解时间6.55.9M）尿蛋白：112.8g ( P=0.003)总胆固醇：9.15.1mmol/L P=0.055例Csa转换的FSGS: ( 16.16.2M）PRG : 0.1mg/kg/d 6.42.4ng/ml全部患者保持缓解血清白蛋白，尿蛋白有改善但是未达到统计学意义患者GFR增加 +1.91.1/min/1.73.m ( P=0.02),Nephrol Dial Transplant(2004) 19:3062-3067,他可莫司单药治疗成人FSGS的临床研究,结论：短期观察：PRG可以有效治疗FSGSPRG可以有效减少尿蛋白以及疾病的免疫过程，因而患者的肾脏存活PRG对于肾功能的影响需要更大规模以及更长时间的观察来证实。,Nephrol Dial Transplant(2004) 19:3062-3067,他可莫司联合激素治疗CsA依赖或者抵抗的FSGS,Hospital General Valle Hebron Spain,Nephrol Dial Transplant（2002) 17:655-662,FSGS,他可莫司联合激素治疗CsA依赖或者抵抗的FSGS,研究单位：Hospital General Valle Hebron Spain作者：Alfons Segarra ect.发表：Nephrol Dial Transplant（2002) 17:655-662 研究对象：25例 成人 原发性FSGSCSa 5mg/kg/d +Pred 1mg/kg/d 治疗6M 出现Csa依赖或抵抗治疗方案：PRG：0.15mg/kg/d 起始 ; 浓度 ：5-10ng/mlPred：1mg/kg/d治疗4W1mg/kg/2d(4W) 减0.05mg/kg/W(8W),Nephrol Dial Transplant（2002) 17:655-662,他可莫司联合激素治疗CsA依赖或者抵抗的FSGS,结果：5例 CsA依赖的患者100% CR7例 CsA继发抵抗的患者：42.8% CR；28.5%PR13例CsA原发抵抗患者：15.3% PR6M的PRG治疗，停药后76%患者复发结论：PRG+激素可以有效治疗Csa抵抗的FSGS患者PRG治疗Csa抵抗的FSGS可以提高患者的肾功能,Nephrol Dial Transplant（2002) 17:655-662,比较他克莫司和环磷酰胺联合激素治疗成人特发性膜性肾病肾病综合征疗效和安全性的多中心随机对照研究,北京大学第一医院肾内科浙江大学医学院附属第一医院肾病中心北京协和医院肾内科上海华山医院肾内科温州医学院第一附属医院肾内科上海仁济医院肾内科广州南方医院肾内科,MGN,28名肾穿病理证实为特发性膜性肾病（IIII期）的肾病综合征成年患者 6个月多中心随机对照研究 分组：他克莫司组 15Pts（谷浓度目标范围为5-10ng/ml，CTX组：13pts（2mg/kg/天，共4个月）两组病人均接受糖皮质激素的治疗,6个月观察结果,完全缓解或部分缓解率：他克莫司组：100% （15/15）CTX组： 61.5% （8/13） P0.05 24小时尿蛋白定量下降值：他克莫司组：6.803.47gCTX组 ：4.162.21g P0.05治疗后血浆白蛋白增加值：他克莫司组：19.16.94g/LCTX组： 10.47.78g/L P0.01两组病人副作用的发生率相仿，包括：感染（1/15比1/13）、肝功损害(4/15比5/13)、胃肠道反应(1/15比1/13)、一过性血肌酐增高(1/15比0/13) 和血糖增高(2/15比0/13)。,MGN,Tacrolimus monotherapy in membranous nephropathy: A randomized controlled trial他克莫司单一治疗膜型肾病:随机对照研究,Kidney Int(2007)71:924-930,Kidney Int(2007)71:924-930,他克莫司单一治疗膜型肾病:随机对照研究,本研究共有48例肾活检证实的MGN病人,前瞻性随机地接受他克莫司治疗(N=25)或一般治疗(N=23),比较两种方案治疗病人的有效性和安全性。,他克莫司治疗0.05mg/kg/d,每天2次,血药浓度:3-5ng/ml如果治疗2个月无效,血药浓度:5-8ng/ml持续治疗12个月,随后的6个月逐渐减量,在12个月、 14个月、 16个月减量25%，到18个月停药。,前瞻性、随机、平行、开放、对照试验2003-2006年西班牙13个中心18-70岁，MGN，肾病综合征,Kidney Int(2007)71:924-930,他克莫司单一治疗膜型肾病:随机对照研究,两个月的缓解率分别为36%和9%（p0.04）六个月的缓解率分别为56%和13%（p0.01）12个月的缓解率分别为72%和22%（p1.5ng/mlPred : 30mg 起始，6周后每周减5mg,10mg/维持对照组 Pred:1mg/kg/d,8-12 周后每周减5mg,10mg维持,Nephrology(2006)11:449-454,小剂量普乐可复治疗系膜增生性肾小球肾炎的临床研究,结果（6个月）PRG平均浓度：1.57-4.14ng/ml 治疗组疗效：CR: 96.66%（29例）（尿蛋白定量0.3g/d) PR: 3.33%(1例）(尿蛋白定量 0.3-2.9g/d)对照组疗效：CR: 90%（27例）（尿蛋白定量0.3g/d) PR: 10%(3例）(尿蛋白定量 0.3-2.9g/d),Nephrology(2006)11:449-454,Base line clinical and biochemical characteristics of study group,Nephrology(2006)11:449-454,小剂量普乐可复治疗系膜增生性肾小球肾炎的临床研究,Nephrology(2006)11:449-454,与对照组比较：*P0.05 ; + P0.01,小剂量普乐可复治疗系膜增生性肾小球肾炎的临床研究,Nephrology(2006)11:449-454,与对照组比较：