第八章_阿片样镇痛药

.,1,第八章镇痛药Analgesics,.,2,本章学习重点,阿片生物碱类镇痛药和合成镇痛药的主要结构类型和发展过程。代表药物盐酸吗啡、盐酸哌替啶、枸橼酸芬太尼、盐酸美沙酮、喷他佐辛的化学名、结构、理化性质及用途。哌替啶的合成方法。镇痛药与受体的相互作用和构效关系。,.,3,非甾体抗炎药，阿司匹林等,弱阿片样镇痛药+非甾体抗炎药，可待因+阿司匹林,强阿片样镇痛药+辅助药物，吗啡,概论,癌症三阶梯止痛疗法,疼痛持续或增强,疼痛持续或增强,疼痛发生,疼痛消失,Step1,Step2,Step3,.,4,与非甾体抗炎药的主要区别,概论,作用于中枢神经系统，选择性的减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂(opioidagents)。,作用机理,非甾体抗炎药与花生四烯酸的生物合成有关。,镇痛药作用于阿片受体。,中枢副作用：麻醉、抑制呼吸中枢（麻醉性镇痛药）耐受性、成瘾性（成瘾性镇痛药）戒断症状，海洛因等（列入麻醉药物管理条例管理）,镇痛药的主要缺点,镇痛药的定义,.,5,天然阿片生物碱类：吗啡、可待因；,概论,体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质：脑啡肽、内啡肽、强啡肽及其合成类似物。,吗啡经结构简化发展的合成镇痛药：哌啶类：哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼氨基酮类：美沙酮；吗啡烃类及苯并吗喃类：左啡诺、布托啡诺其他类：喷他佐辛、地佐辛、曲马朵；,吗啡经结构修饰的半合成镇痛药和拮抗剂：氢吗啡酮、羟吗啡酮、氢可酮、羟考酮、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮；,镇痛药的分类,.,6,第一节吗啡及其衍生物,一、阿片生物碱类阿片（opium）是罂粟科植物罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。,.,7,吗啡的应用和研究历史,1806年Surtrner首次分离得到吗啡，后命名为Morphine（Morpheus，梦神）；,1923年Gulland和Robinson确定了吗啡的化学结构；,1952年Gates和Tschudi完成吗啡的化学全合成工作。,1968年确定吗啡的绝对构型。,1847年确定吗啡的分子式。,.,8,吗啡结构的阐明,.,9,吗啡结构的剖析,A,B,C,D,E,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,多氢菲,吗啡喃,.,10,吗啡的立体结构,左旋吗啡：含有5个手性中心,：（5R，6S，9R，13S和14R）,BC环呈顺式，CD环呈反式，CE环呈顺式；,质子化状态时的构象成三维的“T”形。,.,11,伪吗啡,N-氧化吗啡,理化性质,不稳定，易被氧化。稳定性与溶液的pH有关系，在酸性条件下较稳定（pH4时最稳定），在中性或碱性条件下极易被氧化，在日光（紫外线）、重金属离子存在下可催化此反应。,制备注射液及储存时应注意,.,12,暗紫色,阿扑吗啡,显色鉴别反应,吗啡与盐酸或磷酸加热反应生成阿扑吗啡，阿扑吗啡氧化生成暗紫红色邻醌化合物。阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性条件下，加碘试液生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。用于检查盐酸吗啡中的阿扑吗啡。,.,13,2-亚硝基吗啡,显色鉴别反应,吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成2-亚硝基吗啡，加入氨水至碱性时显黄棕色。应用此法可检查可待因中混入的微量吗啡。,.,14,代谢,无活性代谢物,活性代谢物,.,15,应用,临床应用：受体强激动剂，镇痛作用强。中小剂量可用于减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还有镇静作用。副作用：可引起呕吐、呼吸抑制、便秘等不良反应，连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状。解救：使用过量可用纳洛酮解救。,此类药物受国家麻醉药品管理条例管理!,.,16,磷酸可待因（CodeinePhosphate）,化学名称：（5,6）-7,8-二脱氢-4,5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水合物。旋光：左旋性。鉴别：水溶液加氨试液后不生成沉淀。可与盐酸吗啡、盐酸乙基吗啡相区别。与含亚硒酸的硫酸试液反应即显绿色，逐渐变为蓝色，此反应可与其它阿片生物碱相区别。,.,17,磷酸可待因（CodeinePhosphate）,稳定性：无游离酚羟基，较稳定。代谢：经O-脱甲基生成吗啡，作为代谢物的吗啡在可待因镇痛作用方面起重要作用。,吗啡,.,18,二、早期对吗啡的结构修饰,酚羟基,醇羟基,双键,氢原子,醚键,叔氨基,.,19,吗啡的衍生物,3位酚羟基烷基化镇痛作用减弱可待因，1/10活性，镇咳,6位醇羟基烷基化镇痛作用增强异可待因，惊厥，毒性强,6位酯化活性增强海洛因，毒品！,.,20,珍爱生命，远离毒品！,每年6月26日，“反麻醉品的滥用和非法贩运国际日”(即“国际禁毒日”)；2008年6月1日，中华人民共和国禁毒法实施。,.,21,吗啡的衍生物,6位醇羟基氧化成酮，7,8位双键氢化，镇痛作用增强氢吗啡酮，镇痛作用强8-10倍,氢吗啡酮的14位引入羟基羟吗啡酮，镇痛作用强10倍,3位烷基化，镇痛活性下降,.,22,烯丙吗啡,烯丙吗啡具有激动-拮抗双重作用，可以拮抗吗啡的全部生理作用。单独使用时具有镇痛作用，而且几乎无成瘾性，但在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不作为镇痛药物使用。,N原子上的甲基被3-5碳原子的取代基取代，活性降低部分激动剂或拮抗剂,.,23,盐酸纳洛酮（NaloxoneHydrochloride）1）化学名：4,5-环氧-3,14-二羟基-17-（2-丙烯基）吗啡喃-6-酮盐酸盐。2）作用：阿片受体特异拮抗剂，可有效的拮抗具有激动活性或混合的激动-拮抗活性的阿片样镇痛药的作用。3）应用：用于当天然的或合成镇痛药过量时引起的呼吸抑制的解救。,阿片样拮抗剂,.,24,盐酸纳曲酮（NaltrexoneHydrochloride）,化学名：17-（环丙烷甲基）-4,5-环氧-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐。作用：为阿片受体特异拮抗剂，作用与纳洛酮相似，但作用较强且维持时间长。应用：临床用于解救吗啡类药物中毒，它还是研究阿片受体的工具药物。,.,25,高效受体激动剂,.,26,二氢埃托啡,二氢埃托啡的镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力很大。,.,27,吗啡结构的简化,吗啡,吗啡喃类,苯吗喃类,哌啶类,氨基酮类,第二节合成镇痛药,.,28,吗啡,为典型的受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的l6l8，作用时间较短。,一、哌啶类（Piperidines）,4-苯基哌啶类,哌替啶,.,29,哌替啶的结构改造,哌啶环N上以较大烷基取代，可增强镇痛作用,.,30,哌替啶的结构改造,4-甲酸乙酯部分转变成4-哌啶醇丙酸酯，哌啶环3位引入甲基，活性增强,作用与吗啡相当,作用是吗啡的5倍,.,31,芬太尼为阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍。,哌替啶的结构改造4-苯氨基哌啶类,.,32,芬太尼的结构改造,羟甲芬太尼,.,33,哌替啶及芬太尼衍生物的镇痛活性,.,34,代表药物：盐酸哌替啶（PethidineHydrochloride）,化学名称：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。特征反应：其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。,.,35,合成：,.,36,哌替啶酸,去甲基哌替啶消除慢，易蓄积中毒,去甲哌替啶酸,代谢：,R=葡萄糖醛酸,R=葡萄糖醛酸,.,37,枸橼酸芬太尼（FentanylCitrate）,化学名称：N-苯基-N-1-（2-苯乙基）-4-哌啶基丙酰胺枸橼酸盐作用：具有高效，高亲脂性和作用时间短的特点。镇痛作用发生快，镇痛作用强于吗啡75-100倍。应用：临床用于外科手术中和手术后的镇痛药，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。临床上用于癌症等止痛。,.,38,制备：,.,39,左旋体镇痛作用强，为受体激动剂，作用与吗啡相当,*,二、氨基酮类,美沙酮,美沙酮构象,哌替啶构象,.,40,右丙氧芬,右丙氧芬的构象,也称达尔丰，其右旋体具有活性，镇痛作用为吗啡的115。,.,41,代表药物：盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）,化学名称：6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐。鉴别反应：水溶液与甲基橙试液反应生成黄色复盐沉淀。,*,镇痛活性左旋右旋临床上用消旋体,.,42,制备,美沙酮,异美沙酮,.,43,代谢,无镇痛活性,有镇痛活性,有镇痛活性,有镇痛活性,半衰期长，镇痛作用时间长,.,44,C9，C13和C14的绝对构型与天然吗啡相同，BC环顺式，与吗啡构象相似,三、吗啡烃类及苯并吗喃类,左啡诺的构象,.,45,受体拮抗剂，受体激动剂，成瘾性小,布托啡诺,布托啡诺,.,46,苯并吗喃类,喷他佐辛，为受体激动剂，为受体弱拮抗剂非那佐辛，为受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍氟痛新，镇痛作用强于喷他佐辛，并具有安定和肌肉松弛作用,.,47,代表药物：喷他佐辛（Pentazocine）,作用：为混合的激动-拮抗剂。属拮抗性镇痛药。对受体为激动剂，对受体为弱拮抗剂，镇痛作用约相当吗啡的l6。特点：口服给药由于首过效应，生物利用度低。临床用于减轻中度至重度疼痛，成瘾性小，为非麻醉药品。,.,48,阿片样激动/拮抗剂,布托啡诺,喷他佐辛,环佐辛,纳布啡,.,49,代表药物：地佐辛（Dezocine，Dalgan）作用：为混合型激动-拮抗剂。分子中有伯胺结构，其它非肽类阿片样镇痛药均含叔胺结构。地佐辛镇痛作用与吗啡相当。应用：临床用于中度至重度疼痛止痛。,四、其他药物：氨基四氢萘类,.,50,四、其他药物：环己烷衍生物,代表药物：盐酸曲马朵（Tramadolhydrochloride）化学名称：2-（二甲氨基）甲基-1-（3-甲氧苯基）环己醇。作用特点：受体激动剂。其镇痛作用仅被阿片受体拮抗剂纳洛酮部分抑制。手性：临床用外消旋混合物，（+）-曲马朵为受体选择性激动剂并主要抑制5-HT重摄取，（-）-曲马朵主要抑制去甲肾上腺素重摄取，两者的作用对（）-曲马朵的镇痛作用有协同性和互补性。,*,*,.,51,一、阿片受体,第三节阿片受体和阿片样物质,受体,受体,2亚型,1亚型,调节痛觉神经传导的高度亲和结合位点,控制呼吸抑制作用等,吗啡等,2亚型,1亚型,成瘾性小，镇痛作用也不明显,肽类,受体,2亚型,1亚型,镇痛作用介于和之间，有致焦虑作用,喷他佐辛等,3亚型,孤儿受体,.,52,阿片受体的模拟三维结构,.,53,二、内源性阿片样肽类,Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-151015Lys-Asn-Ala-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Gly20253031,强啡肽,-内啡肽,Try-D-Ala-Phe-Gly-Try-Pro-Ser,蛙皮啡肽,Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu,亮氨酸脑啡肽,Tyr-Gly-Gly-Phe-Met,甲硫氨酸脑啡肽,.,54,阿片样镇痛药的结构-活性关系,阿片受体激动剂的构效关系,1、分子中应具有一个平坦的芳香结构，可以和受体相应部位通过范德华引力相结合,2、应有一个碱性中心，通常为一个叔胺N原子，在生理pH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴离子部位结合。,3、碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面前方，以便与受体空穴部分相契合。,4、芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与叔胺N原子之间的距离相隔二个碳,5、分子中其它部位可与受体结合（如氢键）可增加镇痛效力。,.,55,a.阴离子受点,b.适合芳环的平坦区,c.凹槽,阿片受体模型,1、三点结合的受体模型从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知至少有以下几个药效基团：,具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离