第六章镇痛药

.,疼痛,剧烈疼痛使病人感觉痛苦危及生命血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映保护性警觉机能许多疾病的常见症状,第六章镇痛药,.,镇痛药,对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响意识不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等锐痛，作用强,.,缺点：麻醉性镇痛药,（NarcoticAnalgesics)“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻）,.,珍爱生命，拒绝毒品,毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉用药后极短时间，可产生“毒瘾”大剂量使用则可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制呼吸衰竭而死亡,.,作用分类,阿片受体激动剂阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂,来源分类,阿片生物碱类：吗啡合成镇痛药：哌替啶半合成镇痛药：埃托啡内源性阿片样肽类,.,比较:解热镇痛药与镇痛药,作用部位外周中枢作用靶点环氧合酶阿片受体不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性,.,一、阿片生物碱类,盐酸吗啡（MorphineHydrochloride）,结构特征：1、五个环组成的刚性分子2、两个羟基3、一个叔胺4、5个手性碳（5、6、9、13、14）5、B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，,.,性质：,1、酸碱两性,2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡或称伪吗啡,.,如何防止吗啡注射液的氧化？,3、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。,4、生物碱反应：吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。,.,5、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。,作用：吗啡为阿片受体强激动剂，镇痛作用强。但是，不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的麻醉药品管理条例管理。,.,二、半合成镇痛药,吗啡结构中官能团的改变：,1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，镇咳作用,2）酰化：C3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、毒性大大,3）氧化：,双氢吗啡酮C3位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用，成瘾性,4）引入C14位羟基，作用。如双氢吗啡酮引入C14位羟基，得到羟基吗啡酮，作用，成瘾性不增加。,.,5）N上甲基被取代：,.,6）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡,1000倍1.2万倍20-30倍，部分激动剂成瘾性,.,三、全合成镇痛药,1）吗啡烃类,吗啡结构中基本骨架的改变-得到四个结构类型,.,2）苯吗喃类,.,部分激动剂作用型受体大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用用于镇痛效力为Morphine三分之一为Pethidine的三倍副作用小，成瘾性小,喷他佐辛Pentazocine,镇痛新,.,3）哌啶类,盐酸哌替啶作用，成瘾性,.,4）氨基酮类,盐酸美沙酮,为阿片受体激动剂镇痛效果比吗啡、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用成瘾性小-脱瘾疗法,.,盐酸哌替啶,PethidineHydrochloride杜冷丁（Dolantin）,.,结构和命名,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride,.,发现,先作阿托品样药物研究（解痉）发现较强的镇痛作用1939年作镇痛药引入临床,.,理化性质,水解性（酯）在酸催化下易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏,.,合成,.,肝脏代谢,主要代谢方式-水解、去甲基产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄,.,阿片受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛镇痛活性为Morphine的1/10但成瘾性亦弱，不良反应少,起效快，作用时间短常用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小具有解痉作用口服效果较吗啡好,作用及特点,.,四、内源性镇痛物质,镇痛药,阿片受体,内源性镇痛物质,.,脑啡肽,74年发现在脑内分布与阿片受体分布相似与阿片受体结合后产生Morphine样作用,现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内啡肽。因成瘾性，稳定性问题未能用于临床,.,五、阿片受体模型,平坦的芳环碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构烃基突出于平面的前方,共同的结构特征为：,.,三点结合的假想受体图象,平坦的结构,平坦的芳环,阴离子部位,方向合适的空穴，与哌啶环相适应,碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上,有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方,.,强效镇痛药激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂内啡肽类的作用,解释？,.,镇痛药研究方向,寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现新的靶点,.,目前一些受体激动剂如镇痛新，由于其对受体结合选择性不高，在与受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药,1.寻找专属性的受体激动,.,2.提高对受体亚型的选择性,发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和21受体为纯镇痛受体2受体与一些副作用有关如呼吸抑制作用等寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药,.,3.新镇痛