一次性使用HB-H-6树脂吸附胆红素血浆灌流器.doc

【家鑫热线：800-846-8587 】 一次性使用HB-H-6树脂吸附胆红素血浆灌流器治疗重度黄疸的临床试验资料天津市紫波高科技有限公司高胆红素血症是难治性疾病，临床称为黄疸。血液中的高胆红素对人体细胞、组织和器官有明显毒害作用，因此清除胆红素是医学研究的重要课题。我公司依托天津市第三中心医院和天津市肝胆疾病研究所多年进行血液（浆）灌流吸附剂研究的工作基础，研制成功了一次性使用HB-H-6树脂吸附胆红素血浆灌流器（以下简称灌流器），并与2004年9月在国家食品药品监督管理局获得试产注册，在一年多的试产试销期间，我们共生产和销售了灌流器200多个，但由于各种原因，我们未能收集到所有临床资料，现将收集到的76例临床试验资料总结如下。1 材料和方法1 1患者患者76例，其中男61例，女15例，年龄41岁75岁，均为急慢性肝功能衰竭、重型肝炎造成的肝细胞性黄疸和肿瘤、结石等阻塞胆管而造成的梗阻性黄疸患者。1 2灌流器使用我公司生产的一次性使用HB-H-6树脂吸附胆红素血浆灌流器，灌流器内填充HB-H-6树脂，树脂里粒径0.05mm1.0mm。1 4血浆灌流方法连接灌流管路，用3000ml生理盐水冲洗管路。自患者肘正中静脉插双腔管，动脉血经血浆分离器后，形成全血循环和血浆循环， 血浆经过灌流器。全血流速为150ml200ml，血浆流速为20ml25ml。于灌流前、灌流30min、60min和120min取血测定血浆胆红素、蛋白质、电解质、血常规、凝血指标和血气分析，同时观察患者血压、心率和呼吸变化。整个灌流过程肝素总用量为40mg55mg，灌流结束前静脉推入鱼精蛋白50mg。2 4统计学方法全部数据采用SPSS for Windows .11.5版本进行分析，采用t 检验，方差分析（ANOVA），结果以S表示，P0.05表示差异有统计学意义。2 结果22生化检测结果221胆红素灌流开始后，通过灌流器的血浆颜色明显变浅。灌流后总胆红素、直接胆红素和间接胆红素明显下降，至2小时灌流结束，总胆红素下降34%，直接胆红素下降30%，间接胆红素下降37%。且前60min灌流器入口、出口胆红素差别明显，至120min时灌流器入口、出口差别已不明显，表明树脂吸附量已接近饱和。表1 灌流前后胆红素变化（umol/L）胆红素灌流前灌流30灌流60灌流120吸附率%总胆红素4321583541053089828567*34直接胆红素16887138691204511855*30间接胆红素26489216561835616743*37*表示灌流前后比较差异有统计学意义，P0.05。表2 灌流器入口、出口胆红素变化（umol/L）胆红素灌流前30（前）30（后）60（前）60（后）120（前）120（后）总胆红素43215835410532594308982861122856728162直接胆红素16887138691266612045115691185511348间接胆红素26489216561958518356170851674316556222蛋白质灌流前后，血浆蛋白质有一定下降，至灌流结束，总蛋白下降11%，白蛋白下降 14%，球蛋白下降8%。但吸附罐入口、出口蛋白质差别不明显，因此还不能判定血浆中下降的蛋白质为树脂吸附所致。表3 灌流前后蛋白质变化（g/L）蛋白质灌流前灌流30灌流60灌流120吸附率%总蛋白641261115810578*11白蛋白28112652410247*14球蛋白3613345339338*8*表示灌流前后比较差异有统计学意义，P0.05。表4 灌流器入口、出口蛋白质变化（g/L）蛋白质灌流前30（前）30（后）60（前）60（后）120（前）120（后）总蛋白6412611161458105765810584白蛋白281126526624102372410255球蛋白3613345358339329339328223电解质灌流对血浆电解质钾、钠、氯、钙、镁和磷均无明显影响。表5 灌流前后电解质变化（mmol/L）电解质灌流前灌流后钾4.660.344.460.35钠133.16.2133.28.1氯103.73.6102.53.5钙00.08镁1.30.061.280.08磷1.270.121.280.12224血常规灌流开始后，白细胞和血小板有所下降，至灌流结束时，基本恢复到灌流前水平。灌流前后相比，白细胞升高2%，红细胞下降1%，血小板降低6%。表6 灌流前后血常规变化血细胞灌流前灌流30灌流60灌流120白细胞(103)6.854.565.156.98红细胞(106)4.143.843.794.09血小板(103)249199187235225凝血指标灌流前后，凝血指标变化不明显。因例数较少，未做统计学处理。表7 灌流前后凝血指标变化灌流前灌流30灌流60灌流120PT（%）1069292102APTT34.7180FIB（g/L）3.553.313.243.42226血气分析灌流前后，血气分析变化不明显。因例数较少，未做统计学处理。表8 灌流前后血气分析变化灌流前灌流30灌流60灌流120PH7.4457.2677.3137.297PCO31.8PO2138136118116HCO3-20.2252018.7SaO299.370.579.877.5CO2CT21.126.621.219.8BE-2-2-3.2-3.6SBC23.422.320.419.2SBE-5.1-5-6.4-8乳酸1.641631.641.5523患者一般情况： 灌流过程中，患者心率、血压与呼吸均无明显变化。3 3灌流前后树脂颜色变化灌流前树脂为白色和浅乳黄色，灌流后树脂外表和内部均变为深黄色，表明血液内丢失的胆红素确实为树脂所吸附。4 讨论高胆红素血症是难治性疾病，临床称为黄疸。根据其发病机理可分为两种，一种称为肝细胞性黄疸，是由于肝炎、肝硬化和肝癌等原因造成肝细胞坏死引起的，临床表现为直接和间接胆红素均升高，以间接胆红素为主；另一种称为梗阻性黄疸，是由于结石、肿瘤等原因阻塞胆道造成肝胆内胆汁淤积引起的，临床表现以直接胆红素升高为主。胆红素是一种内源性毒素，水平过高会引起多脏器的损害1，2，3,因此清除胆红素是医学研究的重要课题。清除胆红素的主要方法有药物疗法和血液净化疗法。血液净化方法主要是血浆置换（Plasmapherisis）和血液灌流（Hemoperfusion）。血液灌流常用的吸附剂有活性炭、炭化树脂和树脂等。Nikolaev等用活性炭对胆红素的蛋白溶液进行吸附，证实其对胆红素的吸附率随孔容和比表面积的增加而增加4。印度Chandy T和Sharma CP报道用聚赖氨酸固定的聚氨基葡糖微球对胆红素进行体外吸附实验，吸附量达到1.130.18mg/g，高于消胆胺，现正进行临床前研究5。Ott R等应用BR-350离子交换树脂对4例肝移植后高胆红素血症的患者进行血浆分离和吸附，总胆红素降低29-70%，并观察到患者脑病明显好转6。德国Geiger H和Klepper J等以BR-350离子交换树脂为5例各种原因所致黄疸患者试用，以22.5ml/min的速度分离4升血浆，再通过树脂灌流，部分患者加用定期血液透析，结果总胆红素下降31-60%，总胆酸下降20-74%，5例患者3例康复，2例死亡，认为可进一步研究作为对危重的难治性黄疸的一种治疗方法7。日本Usami以大孔阴离子交换树脂对术后高胆红素血症患者进行血浆吸附，吸附率与血浆交换比较效果明显8。德国Stange J及Mitzner S用一种新的膜分离系统-分子吸附再循环装置(MARS)治疗13例肝功能衰竭，总存活率69%；结合活性炭和阴离子（anion）交换树脂用于肝肾综合征，观察到胆红素及肌酐下降，死亡率低于血液滤过组9。 国内1993年由天津市第三中心医院和南开大学报道用非离子的NK-110大孔树脂500ml对5名高胆红素血症患者进行血液灌流2小时，总胆红素降低22-51%，而电解质、尿素氮、谷丙转氨酶、氨基酸浓度未见明显改变。血液相容性显示血小板降低8.17%，白细胞上升12.66%，白蛋白下降8.12%10。我公司依托天津市第三中心医院和天津市肝胆疾病研究所多年血液（浆）灌流吸附剂研究基础，近年研制成功了一次性使用HB-H-6树脂吸附胆红素血浆灌流器，并与2004年在国家食品药品监督管理局获得医疗器械新产品注册。经过一年的试产试销，获得了比较好的结果。本文总结了收集到的76例临床应用资料，结果显示至2小时灌流结束，总胆红素下降34%，直接胆红素下降30%，间接胆红素下降37%，同时灌流器入口、出口胆红素变化明显，说明血浆中下降的胆红素确实为灌流器内树脂所吸附。灌流对蛋白质虽有一定影响，但灌流器入口、出口血浆蛋白变化并不大，说明树脂对蛋白质的吸附量不大，因此，血浆蛋白质下降的原因有待进一步分析。目前，国外已有类似产品上市，但价格昂贵，且吸附效果不高。国内除天津市第三中心医院和南开大学于80-90年代研制的NK-110树脂吸附胆红素血液净化装置外，尚未见其它产品上市，而NK-110树脂吸附胆红素血液净化装置由于树脂来源问题遇到困难已停止生产。因此，我们认为更为安全有效的HB-H-6树脂是一种很有发展前途的血液灌流器。参 考 文 献1. Elias MM,Comin EJ,Grosman ME,et al.Possible mechanism of unconjugated bilirubin toxicity renal tissue.Comp Biochen Physiol A 1987;87(4):1003-72. Bjqrnbeth BA,Villanger O,Christensen T,et al.Large intravenous loads of bilirubin photoconversion products,in contrast to bilirubin,do not cause cholestasis in bile acid-depleted pigs.Scand J Gastroenterol 1997;32:246-533. Perlman M,Fainmesser P,Sohmer H,et al.Auditory nerve-brainstem evokedresponses in hyperbilirubinemic neonates.Pediatrics 1983 Nov;72(5):658-644. 川西秀树,土谷太郎,山根修治等.粉状活性炭治疗肝功能不全的探讨.人工脏器1987,16(2):937-405. Chandy T,Sharma CP.Polylysine_immobilizedchitosan beads as adsorbends for bilirubin.Artif Organs 1992,16(6):568-766. Ott R,Rupprecht H,Born G,et al.Plasma separation and bilirubin adsorption after complicated liver transplantation:a therapeutic approach to excessive hyperbilirubinemia 1998,15;65(3):434-77. Geiger H,Klepper J,Lux P,et al.Biochemical assessment and clinical evaluation of a bilirubin adsorbent column(BR-350)in critically ill patients with intractable jaundice.Int J Artif Organs.1992,15(1):35-98. Usami M,Nomura H,Nishimatsu S,et al.In vivo and in vitro evaluation of bilirubin removal in postoperative hyperbilirubinemia patients.Artif Organs 1995,19(1):102-59. Stange J,Mitzner S,Risler T,et al.Molecular adsorbent recycling system(MARS):clinical results of a new membrane-based blood purification system for bioartificial liver support.Artif Organs 1999,23(4):319-3010. Chang-zhi Chen,Yao-Tting Yu,Ji-chang Song,et al.Clinical trial for removal of bilirubin by high-capacity nonionic adsorbent. Artif Organs 1993,17(2):76-78一次性使用HB-H-6树脂吸附胆红素血浆灌流器用户质量信息反馈天津市紫波高科技有限公司1. 用户的质量信息反馈目前已收到的用户反馈信息主要包括以下几点： 产品质量和安全性可以保证，未发现发热、渗漏等血液（浆）灌流的常见副反应； 对胆红素有较高的吸附性能，每个灌流器每次血浆灌流吸附率在25%45%之间，吸附量1.5mol/ml；