OAB发病机制新进展与托特罗定在泌尿外科的应用

OAB发病机制新进展与托特罗定在泌尿外科的应用,SNT-2012-SS-07-1158批准日期2012年7月,内容,OAB的发现62(5Suppl2):28-37.,40年前,尿动力学检查发现，患者膀胱充盈过程中可见不自主逼尿肌收缩,ICS最初的规范用词,AbramsP.Urology.2003;62(5Suppl2):28-37.,unstablebladder,detrusorhyperreflexia,约1980年,无明显病因的不自主逼尿肌收缩,有神经系统病因的不自主逼尿肌收缩,提出,统称：overactivedetrusor,ICS于1999年提出OAB,AbramsP.Urology.2003;62(5Suppl2):28-37.,overactivebladder(OAB),detrusoroveractivity,1999年,症状综合征，无明确诊断,尿动力学检查发现典型的不自主逼尿肌收缩,提出,ICS于2002年更新OAB定义,StandardisationSub-committeeoftheInternationalContinenceSociety.NeurourolUrodyn.2002;21(2):167-78.AbramsP.Urology.2003;62(5Suppl2):28-37.,2002年,更新：那些只有尿频或夜尿的患者不计入OAB,UrgencyisthepivotalsymptomofOAB.,中华医学会泌尿外科学分会的OAB定义,膀胱过度活动症（OAB）是一种以尿急为特征的症候群常伴有尿频和夜尿症状可伴或不伴有急迫性尿失禁尿动力学可表现为逼尿肌过度活动，也可为其他形式的尿道-膀胱功能障碍无明确病因，不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱尿道局部病变所致的症状,中国膀胱过度活动症诊疗指南2011年版,尿急是OAB的必要症状,AbramsP.Urology.2003;62(5Suppl2):28-37.,Approx50%urgencyhavecoexistingurgentincontinence;almosturgencyhavedaytimeornighttimefrequency.,OAB,OABdry,OABwet,女性OAB与SUI的关系,AbramsP.Urology.2003;62(5Suppl2):28-37.,女性尿失禁可以为急迫性尿失禁(UUI)，压力型尿失禁(SUI)，或者混合型尿失禁(MUI)。此外尚有一部分“干性”尿失禁。,OAB是症状诊断与尿动力学结果不完全一致,AbramsP.Urology.2003;62(5Suppl2):28-37.,尿动力学诊断：detrusoroveractivity,NOBLE研究：美国OAB患病率高达16.5%,StewartWFetal.WorldJUrol.2003;20(6):327-36.,16.9%16%,*使用1999年OAB定义,EPIC研究：欧洲OAB患病率高达11.8%,IrwinDEetal.EurUrol.2006;50(6):1306-14.,总体OAB患病率为11.8%（使用2002年OAB定义）,中国OAB患病率,40岁以上人群OAB的患病率11.3%,WANGYL,XUKexin，etal，Neurourology30(8):1448-55.,OAB严重影响患者生活质量,WangYetal.NeurourolUrodyn.2011;30(8):1448-55.,OAB可引发多种相关疾病,DarkowTetal.Pharmacotherapy.2005;25:511-9.,发病率（%）,欧洲OAB患者的治疗现状,MilsomIetal,BJUInternational2001;87,760-6,来自欧洲多个国家的调查：调查期间仅16.2%的OAB患者正在治疗，从未就诊或就诊但从未治疗的患者高达72.0%,中国OAB患者的治疗情况,王建业.过亿人OAB八成半人不就医N.健康报,2010,(2010-01-07).,小结,尿急症是OAB的核心症状OAB在中国的患病率高，对患者的生活质量影响明显OAB可以引发多种疾病OAB的治疗率有待提高,内容,膀胱中有三个部位存在M受体,*GroiS，BJUInt，2009，104：398405,*MansfieldK.JPharmacolExpTher，2009，328：893899,*DanielGiglio.Pharmacology2009;83:259269,突触前接头,膀胱的主要生理功能,排尿期,储尿期,受体,钙内流，激活Rho激酶,cAMP,膀胱过度活动症的发病机制,Campbell-WalshUrology,9thed.Chapter61OveractiveBladder,发病机制尚不完全明了，尿路上皮、传入神经、大脑皮层起重要作用。Yoshida等通过分析离体人类膀胱平滑肌，发现在膀胱充盈期，尿路上皮或上皮下有基础的乙酰胆碱释放。*乙酰胆碱的另一主要来源是副交感神经末梢。,*YcshidaM.Urology，2006，67：425-430,M2受体的作用,M2,M3,TyagiP.CanUrolAssocJ.2011Oct;5(5Suppl2):S128-30,人类膀胱尿路上皮的非神经性胆碱能系统,ChAT（乙酰胆碱转移酶，合成乙酰胆碱）的免疫组化染色显示：非神经性胆碱能系统广泛表达于人体的多种组织和细胞，包括膀胱尿路上皮及尿路上皮下层非神经诱发的乙酰胆碱释放与年龄成正相关,YoshidaMetal.Urology.2006;67(2):425-30.,舍尼亭是膀胱组织高选择性M受体阻滞剂，在储尿期均衡阻断膀胱M2、M3受体与乙酰胆碱的结合，解除尿急、尿频、急迫性尿失禁等OAB症状。,M2受体,M3受体,通过ATP、嘌呤受体、c纤维形成异常信号,促进膀胱逼尿肌收缩,尿急、尿频、急迫性尿失禁等OAB症状,X,X,X,X,舍尼亭阻断作用,通过抑制B3受体,舍尼亭均衡阻断M2、M3受体，全面抑致膀胱收缩,MalhotraBetal.CurrMedChem.2009;16(33):4481-9.,小结,OAB发病机制复杂M2受体在逼尿肌过度活动中的作用（尤其在病理状态下）受到越来越多的重视C纤维和病理状态下的OAB发生相关，M2受体可以作用于C纤维M2受体可能在膀胱传入的局部胆碱能调节上发挥重要作用舍尼亭，均衡阻断M2、M3受体,内容,STAT(TheSpeedofonsetofTherapeuticAssessmentTrial)研究（疗效启动速度评估试验）,12周多中心、前瞻性开放标签研究，共纳入1138名患者（其中735人之前未治疗过，403人曾接受过OAB的治疗）接受托特罗定4mg/d治疗，并在1、4、12周观察疗效疗效评估标准尿急、尿频、尿失禁自基线改善百分比,Siami,Paul;Seidman,LarryS.;Lama,Daniel.WelbornClinic,Evansville,IN,USA.ClinicalTherapeutics(2002),24(4),616-628.Publisher:ExcerptaMedica,Inc.,CODEN:CLTHDGISSN:0149-2918.JournalwritteninEnglish.CAN137:28158AN2002:424938CAPLUS,托特罗定治疗一周，可快速改善OAB症状,托特罗定4mgqd治疗第1周时，患者尿急、尿频、尿失禁情况获得改善；4周以后，该症状可获得最大程度改善；继续服药，则平稳改善,Siami,Paul;Seidman,LarryS.;Lama,Daniel.WelbornClinic,Evansville,IN,USA.ClinicalTherapeutics(2002),24(4),616-628.Publisher:ExcerptaMedica,Inc.,CODEN:CLTHDGISSN:0149-2918.JournalwritteninEnglish.CAN137:28158AN2002:424938CAPLUS,STAT研究：疗效启动速度评估试验,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*Vs基线P0.01,*,*,*,*,*,*,*,*,*,IMPACT研究设计及患者入组,本研究在美国82个基础保健中心及16个妇产科科室进行。患者接受托特罗定缓释片（4mg，qd）治疗12周。主要终点：最不适症状患者治疗12周与基线相比的改善率，如尿频、夜尿、急迫性尿失禁、尿急。次要终点：所有患者治疗12周与基线相比各症状的改善率,入选患者：896名,治疗患者：892名,ITT患者：863名,脱落患者：134名,按成治疗患者：758名,V.ELINOFF,etal.IntJClinPract,June2006,60,6,745751,托特罗定缓释片显著改善OAB各种症状,主要终点：治疗12周时，有最不适症状报告患者的各症状相比基线显著改善次要终点：治疗12周时，所有患者的各症状相比基线均显著改善。,V.ELINOFF,etal.IntJClinPract,June2006,60,6,745751,IMPACT研究,P0.0001vs基线*UUI:急迫性尿失禁,*,*,*,*,n-=892,（美国82个基础保健中心及16个妇科）,*,*,*,*,IMPACT研究结论,接受OAB治疗12周后，所有OAB患者，包括有最不适症状报告的OAB患者，无论尿频、夜尿、急迫性尿失禁（UUI）、尿急等症状，与基线比较均有显著改善（P0.0001）。,托特罗定不增加AUR风险，与安慰剂相当,AbramsPetal.NeurourolUrodyn.2005;24:495-6.KaplanSAetal.JAMA.2006;296(19):2319-28.AbramsPetal.JUrol.2006;175(3Pt1):999-1004.,STAR研究再分析,ASubanalysisofSTAR.Europeanurology.2007;52:1195-1203,“STAR研究再分析”的背景,因STAR研究中，允许患者对4周时的疗效进行评估，并据此提出增加剂量的要求；但托特罗定组增加的是安慰剂，而索利那新组增加活性药物，造成两组实际用药剂量不等，直接比较缺乏公平性。未对治疗4周时的疗效进行分析未比较索利那新组未增加剂量部分患者（即5/d)与托特罗定(4/d)的疗效,ASubanalysisofSTAR.Europeanurology.2007;52:1195-1203,STAR研究再分析：未提出增加剂量要求的患者亚组分析4周时，尿急、尿频、夜尿及UUI无统计学差异,治疗第4周，索利那新组增加剂量前，除尿失禁及尿垫使用量外，其他疗效指标无统计学差异,P=0.0181,P=0.0089,ASubanalysisofSTAR.Europeanurology.2007;52:1195-1203,STAR研究再分析：未提出增加剂量要求的患者亚组分析12周时，索利那新5mg/d与托特罗定4mg/d疗效无统计学差异,ASubanalysisofSTAR.Europeanurology.2007;52:1195-1203,托特罗定和索利那新等效剂量下（各1片），托特罗定组发生口干、便秘的趋势更低（12周时的结果）,STAR研究再分析：未提出增加剂量要求的患者亚组分析,占患者比例%,ASubanalysisofSTAR.Europeanurology.2007;52:1195-1203,STAR研究再分析,“STAR再分析”小结：,常规剂量下，即索利那新(5/d)疗效未超越托特罗定(4/d)疗效。托特罗定组，总体口干发生率和便秘发生率更低。,ASubanalysisofSTAR.Europeanurology.2007;52:1195-1203,中国研究：托特罗定治疗OAB与索利那新疗效相当,吴士良等.中国泌尿外科杂志.2009;30(9):630-4.,中国2011版OAB诊疗指南推荐托特罗定为一线药物,中国膀胱过度活动症诊疗指南2011年版,欧洲2011年版尿失禁诊疗指南推荐托特罗定为最首选治疗药物,EAUGuidelinesonUrinaryIncontinence2011.,日本2008版OAB临床指南推荐托特罗定作为A类治疗药物,日本2008版OAB临床指南,总结,OAB是一种以尿急为特征的症候群，严重影响患者生活质量，并可引发多种疾病膀胱受到交感、副交感神经支配，M2和M3受体对于膀胱收缩和舒张功能具有重要作用。舍尼亭均衡抑制M2、M3受体，有效治疗OAB,循证证据充分，不增加AUR风险。国内外指南一致推荐托特罗定（舍尼亭）为OAB一线用药,ManyThanks！,舍尼亭安全性信息,CNRX/SNT/0009/13批准日期2013年4月,1产品信息,通用名称：酒石酸托特罗定缓释片本品活性成份为酒石酸托特罗定【适应症】本品适用于因膀胱过度活动引起的尿频、尿急和/或急迫性尿失禁症状的治疗。【规格】4mg【用法用量】口服，推荐剂量为一次一片（4mg），一日一次。【不良反应】本品的副作用一般可以耐受，停药后即可消失。本品具有轻、中度抗胆碱能作用，可能会产生口干、消化不良和泪液减少。,【禁忌】下述状况禁用：1尿潴留、胃潴留、未经控制的窄角型青光眼。2已证实对本品任何成分有过敏反应。3重症肌无力、严重的溃疡性结肠炎、中毒性巨结肠。【注意事项】1本品为缓释片，需吞服，勿嚼碎；如需减少剂量，也可沿片面中心线完全