糖尿病

糖 尿 病（Diabetes mellitus）,定义及流行病学分型(熟悉)病因和发病机理临床表现（掌握）诊断及鉴别诊断（掌握诊断标准）治疗（掌握）,定义,糖尿病（diabetes mellitus） 是一组以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起。,流行趋势,据国际糖尿病联盟2011年统计，全球糖尿病患病人数为3.66亿，预计2030年将达到5.52亿，相当于每十秒钟增加一名糖尿病患者。据国际糖尿病基金会报告显示，2011年，在中国有超过9000万的2型糖尿病患者，占到总人口的9.3%；预计到2030年，这一数字将增加到1.297亿，占总人口的12.1%。,我国2008年调查显示，20岁以上成人中，年龄标化的糖尿病的患病率为9.7%， IGT 15.5%。我国患病人群中， 2型糖尿病占90%以上 1型占5% 其它类型占0.7%， 城市妊娠糖尿病接近5%。,传统医学：公元二世纪黄帝内经中记载了有关“消渴”的论述。最先提出过食肥甘厚味、型体肥胖、情志失调、五脏虚弱均与糖尿病有密切关系。西方医学是通过尿糖所判定的病症，因为患者排出极甜的尿，尿能够吸引蚂蚁和苍蝇，因而称之为糖尿病 。,公元前1550年古埃及莎草纸记录多尿症状公元2世纪，Cappadocia Aretaeus，是一种非常可怕的痛苦，患者溶化的肌肉和肢体流入尿中。公元5世纪至6世纪两名印度医生发觉糖尿病患者的尿液有粘稠感，并对蚂蚁有着非常强的吸引力，因而随后发现病人的尿液具有甜味。 18世纪“Diabetes Mellitus”的意思是指尿液中有蜂蜜的味道 。1788年英格兰医生Thomas Cawley:胰腺损伤,1869年德国医生Paul Langerhans发现，在胰腺外分泌腺及导管组织间，有一群很小的细胞团块。后被命名为langerhans胰岛 ，其分泌出来的物质具有降低血糖作用 。1909年比利时医生Jean de Meyer将这种由胰岛分泌出来并具有降低血糖作用的物质命名为胰岛素（Insulin）。1921年加拿大生理学家班廷（Banting）和贝斯特（Best）， 从狗的胰赃中获取活性胰岛素 。治疗一例糖尿病人。获诺贝尔奖。,胰岛素由胰岛细胞合成和分泌，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应，这整个过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。,2型糖尿病主要的病理生理缺陷,经允许引自：Kahn CR，Saltiel AR. In：Kahn CR et al，eds. Joslins Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams 18：247254.,4,糖尿病分型,1型糖尿病(type 1 DM)：免疫性：特发性2型糖尿病(Type 2 DM)其他特殊类型糖尿病妊娠期糖尿病（GDM）,糖尿病分型,一1型糖尿病- 胰岛B细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏（一） 自身免疫性急性发病缓慢发病（二） 特发性二2型糖尿病- 胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对性缺乏或胰岛素分泌受损为主伴胰岛素抵抗,三、 其他特殊类型糖尿病 细胞功能的遗传缺陷 青年人中的成年发病型糖尿病（maturity-onset diabetes mellitus of the young,MODY） 染色体12 肝细胞核因子1（HNF-1）基因，（MODY3） 染色体7 葡萄糖激酶（GCK）基因，（MODY2） 染色体20 肝细胞核因子4（HNF-4）基因，（MODY1） 染色体13 胰岛素启动因子1（IPF-1）基因，（MODY4） 染色体17 肝细胞核因子1（HNF-1）基因，（MODY5） 染色体2 神经原性分化因子/细胞E-核转录激活物2（Neuro DI/Beta），（MODY6） 线立体基因突变糖尿病：常见为tRNAleu(UUR)基因nt3243 AG突变 其他, 胰岛素作用的遗传缺陷 A型胰岛素抵抗，小精灵样综合征及Rovson-Mendenhall 综合征:胰岛素受体基因的不同类型突变脂肪萎缩性糖尿病： 全身性及局部性脂肪萎缩，遗传性及获得性脂肪萎缩 胰腺外分泌病变：胰腺炎、创伤/胰腺切除术后、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化、血色病、纤维钙化性胰腺病及其他 内分泌腺病：肢端肥大症、Cushing 综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤及其他, 药物或化学物诱导：Vacor(杀鼠剂)、戊烷咪、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、肾上腺素受体激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、干扰素及其他 感染：先天性风疹、巨细胞病毒感染及其他 免疫介导的罕见类型：“僵人”综合征、抗胰岛素受体抗体及其他 伴糖尿病的其他遗传综合征： Down 综合征、Turner 综合征、Klinefelter 综合征、Wolfram 综合征、Friedreich 共济失调、Huntington 舞蹈病、Laurence-Moon-Biedl 综合征、强直性肌营养不良、Prader-Willi 综合征及其他四、 妊娠糖尿病（GDM）,病因、发病机制和自然史,病因和发病机制未完全阐明，是复合病因引起的综合征，是包括遗传及环境因素在内的多种因素共同作用的结果。（一）1型糖尿病 绝大多数是自身免疫性疾病，某些外界因素作用于有遗传易感性的个体，激活T淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应，引起选择性胰岛细胞破坏和功能衰竭，体内胰岛素分泌不足进行性加重，导致糖尿病。,1 多基因遗传因素2 环境因素： 病毒感染：风疹病毒、腮腺炎病毒、科萨奇病毒、脑心肌炎病毒。巨细胞病毒等。 化学毒性物质和饮食因素：链脲佐菌素、四氧嘧啶；牛乳喂养3 自身免疫：遗传易感性、伴其它自身免疫疾病、新诊断患者多种胰岛细胞抗体、早期病理改变为胰岛炎，淋巴细胞浸润等。,1）体液免疫：ICA、IAA、GAD、IA-2 2）细胞免疫：免疫系统激活免疫细胞释放各种细胞因子细胞损伤、凋亡。4自然史：6个阶段 1）具遗传易感性 2）启动自身免疫 3）出现免疫异常，可检出胰岛细胞抗体 4） 细胞数目减少，NGT 5）胰岛素分泌不足，IGT或糖尿病 6） 细胞几乎消失，依赖胰岛素维持生命,(二)2型糖尿病 T2DM也是复杂的遗传因素和环境因素共同作用的结果。 1.遗传因素与环境因素:参与发病的基因很多,多基因异常的总效应形成遗传易感性。环境因素包括人口老龄化、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足、子宫内环境以及应激、化学毒物等。中心性肥胖，与胰岛素抵抗和T2DM的发生有密切关系。,2.胰岛素抵抗和细胞功能缺陷(中心环节) (1)胰岛素抵抗:指胰岛素作用的靶器官(主要是肝脏、肌肉和脂肪组织)对胰岛素作用的敏感性降低。 （2）细胞功能缺陷:胰岛素分泌量胰岛素分泌模式异常3.葡萄糖毒性和脂毒性,4自然史： （1）正常血糖-正常糖耐量阶段。（胰岛素抵抗） （2）高血糖阶段： 1、糖调节受损（IGR）:IFG,IGT 2、糖尿病 糖尿病进展中可经过不需用胰岛素、为控制糖代谢而需用胰岛素及为了生存而需用胰岛素三个过程。,胰岛素作用,碳水化合物：抑制肝糖输出：抑制糖原分解，促进糖原合成，抑制糖异生。促进葡萄糖进入细胞及代谢。 降血糖脂肪代谢：促进合成，抑制分解。蛋白质：促进合成，抑制分解。,临床表现,1 代谢紊乱 三多一少：多尿、多饮、多食和体重减轻。视物模糊、皮肤瘙痒、外阴瘙痒。或无症状，体检发现。2 并发症和伴发病,（一）1型糖尿病,(1)自身免疫性1型糖尿病(1A型):多数青少年患者起病较急，症状较明显; 可出现DKA，危及生命。 某些成年患者，起病缓慢，早期临床表现不明显，称为“成人隐匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults, LADA)“。尽管起病急缓不一，一般很快进展到糖尿病，需用胰岛素控制血糖或维持生命。这类患者很少肥胖，但肥胖不排除本病可能性。 血浆基础胰岛素水平低于正常，葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平。胰岛细胞自身抗体检查可阳性。,(2)特发性1型糖尿病(1B型):急性起病，胰岛细胞功能明显减退甚至衰竭糖尿病酮症甚至酸中毒，但病程中细胞功能可以好转以至于一段时期无需继续胰岛素治疗。胰岛细胞自身抗体检查阴性。病因未明，诊断时需排除单基因突变糖尿病。,（二）2型糖尿病,可发生在任何年龄，但多见于成人，多数发病缓慢，症状相对较轻，半数以上无任何症状;不少患者因慢性并发症、伴发病或仅于健康检查时发现。很少自发性发生DKA。早期不需胰岛素治疗，随着病情进展，相当一部分患者需用胰岛素控制血糖、防治并发症或维持生命。常有家族史。,代谢综合征：临床上肥胖症、血脂异常、脂肪肝、高血压、冠心病、IGT或T2DM等疾病常同时或先后发生，并伴有高胰岛素血症，目前认为这些均与胰岛素抵抗有关。反应性低血糖：早期患者进食后胰岛素分泌高峰延迟，餐后35小时血浆胰岛素水平不适当地升高，引起低血糖，可成为这些患者的首发临床表现。,（三）特殊类型糖尿病,（1）青年人中的成年发病型糖尿病(MODY）: 是一组高度异质性的单基因遗传病。 主要临床特征： 有三代或以上家族发病史，且符合常染色 体显性遗传规律; 发病年龄小于25岁; 无酮症倾向，至少5年内不需用胰岛素治疗,(2)线粒体基因突变糖尿病 临床特点为: 母系遗传; 发病早，细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性; 身材多消瘦(BMI0.5g/24h, GFR下降，可伴有水肿和高血压，肾功能逐渐减退; V期:尿毒症，多数肾单位闭锁，UAER降低，血肌醉升高，血压升高。,（2)糖尿病性视网膜病变: 糖尿病病程超过10年，大部分患者合并程度不等的视网膜病变，是失明的主要原因之一。视网膜改变可分为六期，分属背景性视网膜病变和增殖性视网膜病变(PDR) 。当出现PDR时，常伴有糖尿病肾病及神经病变。（3)其他:心肌广泛灶性坏死，称为糖尿病心肌病，可诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死。,3.神经系统并发症(1)中枢神经系统:伴随严重DKA、高血糖高渗状态或低血糖症出现的神志改变;缺血性脑卒中;脑老化加速及老年性痴呆危险性增高等。 (2)周围神经病变:最为常见，对称性，下肢较上肢严重，病情进展缓慢。先出现肢端感觉异常，可伴痛觉过敏、疼痛;后期可有运动神经受累，出现肌力减弱甚至肌萎缩和瘫痪。腱反射早期亢进、后期减弱或消失，音叉震动感减弱或消失。电生理检查可早期发现感觉和运动神经传导速度减慢。单一外周神经损害较少发生，主要累及脑神经。,(3)自主神经病变:也较常见，并可较早出现，影响胃肠、心血管、泌尿生殖系统功 能。临床表现为瞳孔改变(缩小且不规则、光反射消失、调节反射存在)，排汗异常(无 汗、少汗或多汗)，胃排空延迟(胃轻瘫)、腹泻(饭后或午夜)、便秘等，直立性低血压、 持续心动过速、心搏间距延长等，以及残尿量增加、尿失禁、尿潴留、阳痿等。,4.糖尿病足：与下肢远端神经异常和不同程度周围血管病变相关的足部溃疡、感染 和(或)深层组织破坏。轻者表现为足部畸形、皮肤干燥和发凉、胼胝(高危足);重者 可出现足部溃疡、坏疽。糖尿病足是截肢、致残主要原因。,5 其他糖尿病还可引起视网膜黄斑病(水肿)、白内障、青光眼、屈光改变、虹膜睫状体病变等其他眼部并发症。 皮肤病变也很常见，某些为糖尿病特异性，大多数为非特异性，但临床表现和自觉症状较重。,实验室检查,(一)糖代谢异常严重程度或控制程度的检查1.尿糖测定：提示血糖值超过肾糖阈(大约lOmmol/L) 妊娠期肾糖阈降低时，虽然血糖正常，尿糖可阳性。 2.血糖测定和OGTT：血糖升高是诊断糖尿病的主要依据，常用葡萄糖氧化酶法，诊断糖尿病时必须用静脉血浆测定血糖，治疗过程中随访血糖控制程度时可用便携式血糖计(毛细血管全血测定)。,当血糖高于正常范围而又未达到诊断糖尿病标准时，须进行OGTT。应在清晨空腹进行，成人口服75g无水葡萄糖或82. 5g含一分子水的葡萄糖，溶于250300m1水中，5 10分钟内饮完，空腹及开始饮葡萄糖水后2小时测静脉血浆葡萄糖。儿童服糖量按每公斤体重1. 75g计算，总量不超过75g。,3.糖化血红蛋白(GHbAl)和糖化血浆白蛋白：GHbAl是葡萄糖或其他糖与血红蛋白的氨基发生非酶催化反应(一种不可逆的蛋白糖化反应)的产物，其量与血糖浓度呈正相关。GHbAl有a、b、 C三种，以GHbA1C (A1C)最为主要。血糖控制不良者A1C升高，并与血糖升高的程度相关。由于红细胞在血循环中的寿命约为120天，因此HbAlC反映患者近812周的血糖水平，为糖尿病控制情况的主要监测指标之一。,血浆蛋白(主要为白蛋白)同样也可与葡萄糖发生非酶催化的糖化反应而形成果糖胺( fructosamine,FA) ，由于白蛋白在血中半衰期为19天，故FA反映患者近23周内总的血糖水平，为糖尿病患者近期病情监测的指标。,(二)胰岛细胞功能检查 1.胰岛素释放试验：正常人空腹基础血浆胰岛素约为35-145pmo1/I, (520mU/L)，口服75g无水葡萄糖(或100g标准面粉制作的馒头)后，血浆胰岛素在3060分钟上升至高峰，峰值为基础值510倍，3 4小时恢复到基础水平。本试验反映基础和葡萄糖介导的胰岛素释放功能。,2. C肽释放试验方法同上。基础值不小于400pmo1/L，高峰时间同上，峰值为基础 值5-6倍。也反映基础和葡萄糖介导的胰岛素释放功能。C肤测定不受血清中的胰岛素抗体和外源性胰岛素影响。 3.其他检测细胞功能的方法如静脉注射葡萄糖一胰岛素释放试验可了解胰岛素释放第一时相，胰升糖素一C肽刺激试验反映细胞储备功能等，可根据患者的具体情况和检查目的而选用。,(三)并发症检查(四)有关病因和发病机制的检查 GAD65抗体、IAA及IA-2抗体的联合检测;胰岛素敏感性检查;基因分析等。,诊断与鉴别诊断,(一)诊断线索 三多一少症状。以糖尿病的并发症或伴发病首诊的患者; 高危人群:IGR、IFG、年龄超过45岁、肥胖或超重、巨大胎儿史、糖尿病或肥胖家族史。(二)诊断标准 儿童糖尿病诊断标准与成人相同。,IFG或IGT的诊断应根据3个月内的两次OGTT结果，用其平均值来判断 。在急性感染、创伤或各种应激情况下可出现血糖暂时升高，不能以此诊断为糖尿病，应追踪随访。,（三）鉴别诊断：尿糖阳性：肾性糖尿因肾糖阈降低所致，血糖及OGTT正常。非葡萄糖的糖尿如果糖、乳糖、半乳糖尿，用葡萄糖氧化酶试剂检测呈阴性反应。甲状腺功能亢进症、胃空肠吻合术后，弥漫性肝病、急性应激状态。,(四)分型鉴别T1DM和T2DM：疾病的临床特点和发展过程，从发病年龄、起病急缓、症状轻重、体重、酮症酸中毒倾向、是否依赖胰岛素维持生命等方面，结合胰岛R细胞自身抗体和P细胞功能检查结果而进行临床综合分析判断。MODY和线粒体基因突变糖尿病有一定临床特点，但确诊有赖于基因分析。,(五)并发症和伴发病的诊断 肥胖、高血压、血脂异常等也须进行相应检查和诊断及治疗。,治疗,原则：个体化目标：纠正代谢紊乱，消除症状、防止或延缓并发症，维持良好健康和学习、劳动能力，保障儿童生长发育，延长寿命，降低病死率，提高患者生活质量。国际糖尿病联盟( IDF)提出了糖尿病治疗的5个要点分别为:医学营养治疗、运动疗法、血糖监测、药物治疗和糖尿病教育。,(一)糖尿病健康教育 糖尿病是终身疾病，治疗需持之以恒。 控制达标、防止各种并发症的发生和发展 生活应规律(二)医学营养治疗(medical neutrition therapy,MND) 肥胖或超重者，有利于减轻体重.,1.计算总热量: 理想体重(kg) 身高(cm)一105 2.营养物质含量:糖类占5060%，蛋白质一般不超过总热量15%,脂肪约占总热量30%。3.合理分配：按每克糖类、蛋白质产热16.7kJ (4kca1)，每克脂肪产热37.7kJ (9kca1)。按每日三餐分配为1/5,2/5、2/5或1/3、1/3、1/3。,(三)体育锻炼 循序渐进和长期坚持, 餐后进行，有心、脑血管疾病或严重微血管病变者，亦应按具体情况作妥善安排。(四)病情监测 定期监测血糖，复查A1C，每年12次全面复查，了解血脂以及心、肾、神经和眼底情况，尽早发现有关并发症，给予相应治疗。,(,(五)口服药物治疗1.促胰岛素分泌剂(1)磺脲类(sulfonylureas，SUs) 主要作用为刺激胰岛细胞分泌胰岛素，其作用部位是胰岛细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道(KATP） 第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲 第二代：格列本脲、格列吡嗪、格列齐特格列喹酮、格列美脲,磺脲类药物的药理作用,通过胞吐分泌胰岛素,去极化,KATP 通道关闭,通道打开,Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919,葡萄糖,适应证: 新诊断的T2 DM、非肥胖患者、用饮食和运动治疗血糖控制不理想时。不良反应;低血糖反应体重增加皮肤过敏反应消化系统：肝功能损害等心血管系统从小剂量开始,(2)格列奈类:此类药物也作用在胰岛细胞膜上的KATP，但结合位点与SUs不同，是一类快速作用的胰岛素促分泌剂，可改善早相胰岛素分泌。降血糖作用快而短，主要用于控制餐后高血糖瑞格列奈(repaglinide):为苯甲酸衍生物，常用剂量为每次0.5 4mg那格列奈 (nateglinide):为D苯丙氨酸衍生物,2.双胍类(biguanides)目前广泛应用的是二甲双胍。主要作用机制为抑制肝葡萄糖输出，也可改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用。 适应证: T2DM:作为一线用药，.可单用或联合应用其他药物。 T1DM:与胰岛素联合应有可能减少胰岛素用量和血糖波动。肌酐清除率60m1/min时不宜应用本药。,不良反应:消化道反应;皮肤过敏反应;乳酸性酸中毒:为最严重的副作用肝肾心肺功能不好及缺氧等时易发生。,3.噻唑烷二酮类(thiazolidinediones TZDs，格列酮类)主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体y 3 .Ommol/L提示酸中毒。酸中毒失代偿后血pH下降;剩余碱负值增大血清淀粉酶和脂肪酶升高，白细胞数及中性粒细胞比例升高。血钾初期正常或偏低，尿量减少后可偏高，治疗后若补钾不足可严重降低。血钠、氯降低，血尿素氮和肌酐常偏高。可出现血清淀粉酶和脂肪酶升高。,诊断与鉴别诊断 原因不明的恶心呕吐、酸中毒、失水、休克、昏迷的患者尤其是呼吸有酮味(烂苹果味)、血压低而尿量多者，不论有无糖尿病病史，均应想到本病的可能性。 立即查末梢血糖、血酮、尿糖、尿酮，同时抽血查血尿素氮、肌酐、电解质、血气分析等。,鉴别诊断 其他类型糖尿病昏迷:低血糖昏迷、高血糖高渗状态、乳酸性酸中毒。 其他疾病所致昏迷:脑膜炎、尿毒症、脑血管意外等。部分患者以DKA作为糖尿病的首发表现，某些病例因其他疾病或诱发因素为主诉。,防治 治疗糖尿病使病情得到良好控制，及时防治感染等并发症和其他诱因，是主要的预防措施。对酮症酸中毒甚至昏迷患者应立即抢救治疗原则:尽快补液以恢复血容量、纠正失水状态，降低血糖，纠正电解质及