TACE联合索拉非尼方式与时机

TACE联合索拉非尼的方式与时机,目前已完成的TACE联合索拉非尼、期研究,上述研究因联合方式选择的不同，产生了不同的结果,TACE联合索拉非尼方式：三种模式,序贯治疗*：最后一次TACE完成后再给予索拉非尼治疗,间断治疗：第一次TACE前后及后续每次TACE治疗间隔期间给予索拉非尼，在TACE完成后继续给予索拉非尼治疗,连续治疗：索拉非尼TACE连续治疗，没有间歇期,BrunoM.Strebel,Jean-FranoisDufour.ExpertRevAnticancerTher.2008;8(11):1743-9.,索拉非尼,TACE,*如在使用索拉非尼后，再行TACE，仍归为序贯疗法,间歇期,联合方式：序贯治疗,日韩一项多中心、双盲、安慰剂对照期晚期肝癌化疗栓塞后索拉非尼临床研究,KudoM,etal.EurJCancer.2011;47(14):2117-27.,Kaplan-Meier分析：两组患者TTP、OS无差异,TTP,OS,导致研究结果不理想的原因：TACE后9.3周（中位时间）才开始使用索拉非尼，肿瘤的新生血管和分支可能已经形成，肿瘤细胞可能已经播散,KudoM,etal.EurJCancer.2011;47(14):2117-27.,联合方式：序贯治疗失败,序贯治疗,间断治疗,连续治疗,BrunoM.Strebel,Jean-FranoisDufour.ExpertRevAnticancerTher.2008;8(11):1743-9.,联合方式：间断治疗,II期研究SOCRATESCUTSUNSTART国内中山医院研究TACTICS,SOCRATES研究,入组标准：无法手术切除HCC（超过Milan标准）无肝外转移Child-Pugh8ECOGPS0-2既往未接受过治疗,终点指标：TTP（主要）OSPFS安全性,14天导入,1周期：6周肝脏特异性MRI检查#,TACE阿霉素50mg,索拉非尼：,TACE阿霉素50mg,索拉非尼400mgBID,#6周进行一次肿瘤评估：RECIST和EASL标准OS=总生存期;PFS=无病生存期;TTP=至疾病进展时间,AdaptedfromErhardtAetal.Presentedat:ASCOAnnualMeeting;June3-7,2011;Chicago,IL.,N=43,试验设计,*患者平均接受TACE2.62.2个月(范围0-10)和平均8.37.4(范围0-28)周期相应176天/5.9个月患者通过中心放射科评估CR=完全缓解PR=部分缓解;SD=疾病稳定PD=疾病进展EASL=欧洲肝脏研究协会;,AdaptedfromErhardtAetal.Presentedat:ASCOAnnualMeeting;June3-7,2011;Chicago,IL.,客观有效率高,RECIST：4.7%,EASL：48.9%,联合治疗TTP18.9个月、OS20.1个月,TTP:18.9个月(568天),*根据RECIST标准;3名患者的数据还在研究中.,*截至2011年4月，43名患者中有15名依然存活.,AdaptedfromErhardtAetal.Presentedat:ASCOAnnualMeeting;June3-7,2011;Chicago,IL.,联合治疗不良反应可耐受,AdaptedfromErhardtAetal.Presentedat:ASCOAnnualMeeting;June3-7,2011;Chicago,IL.,研究证实TACE联合索拉非尼:良好的控制肿瘤得到令人鼓舞的TTP、OS结果不良反应可耐受,CUTSUN研究,入组标准：Child-PughA/BECOGPS0/1BCLCB/C无门静脉或下腔静脉侵犯无肝外转移肿瘤直径15cm,主要终点：安全性TTP次要终点：总体肿瘤缓解率PFS,N=50,治疗持续24周,cTACE*按需给予,索拉非尼：,索拉非尼400mgBID,每8周进行一次肿瘤评估：RECIST1.1标准PFS=无病生存期;TTP=至疾病进展时间*传统经导管动脉化疗栓塞治疗,试验设计,ParkJWetal.JHepatol2012;56(6):1336-42.,联合治疗中位TTP达7.1个月,中位TTP达7.1个月（95%CI,4.8-7.5）,BCLCB期：7.3个月（95%CI,4.8-7.7）BCLCC期：5.0个月（95%CI,1.1-未评估）,ParkJWetal.JHepatol2012;56(6):1336-42.,BCLCB期,BCLCC期,率,TTP（月）,研究证实cTACE联合索拉非尼：延长TTP，具有显著的抗肿瘤作用未出现不可预期的不良反应以及与药物相关的死亡与安全相关的反应是可控的,START研究,入组标准肝癌患者无法切除HCCECOGPS0,1Child-Pughscore7多结节或单个结节3cm最大肿瘤不超过10cm既往未接受TACE治疗,终点指标安全性#和耐受性（主要）TTPPFSOSTACE次数有效率和疾病稳定率血清AFP变化,第1次TACE后第4-7天,1周期：6周-8周,TACE*阿霉素30-60mg,索拉非尼：,索拉非尼400mgBID,N=300,TACE阿霉素30-60mg,*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60mg)化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性根据NCICTCAEversion3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期,2012年8月4日越南胡志明市亚太拜耳靶向治疗专家研讨会（APBESTT）,最终分析结果：TTP、PFS,中位TTP达13.8个月,中位PFS达12.8个月,生存患者,95%CI下限,95%CI上限,95%CI上限,生存患者,95%CI下限,结论：TACE联合索拉非尼安全、耐受,2012年8月4日越南胡志明市亚太拜耳靶向治疗专家研讨会（APBESTT）,国内研究-中山医院,纳入标准BCLCB-C期HCCECOGPS0-1Child-PughA-B,试验设计,TACE+索拉非尼(N=45),TACE(N=45),终点指标OS,N=90,索拉非尼400mg/bid,所有患者每6-8周随访一次，每次随访内容都包括详细的病史和体格检查、ECOG体能状态评分、Child-Pugh评估和腹部CT/MRI扫描,TACE前3天中断和TACE后至少3天中断索拉非尼治疗,QuXD,WangJH,etal.BMCCancer.2012;12:263.,索拉非尼：,联合治疗显著延长中位OS,联合组中位OS27个月,单用组中位OS17个月,QuXD,WangJH,etal.BMCCancer.2012;12:263.,正在进行II期研究：TACTICS,入组标准无法切除HCC适用TACE之前做过0-1次TACEECOGPS0-1Child-PughA,TACE+索拉非尼*当肿瘤数目增加时，TACE治疗将重复进行,单独TACE当肿瘤数目增加时，TACE治疗将重复进行,由日本肝癌临床研究机构KUDOM教授发起的一项随机对照期研究评估TACE联合索拉非尼vs.TACE安全性和疗效试验时间：2010年10月-2016年,主要终点：TTUP次要终点：TTPOSORR肿瘤标记物安全性,索拉非尼400mgQD,TTUP:无法治疗的肿瘤进展时间；ORR客观有效率,联合方式：连续治疗,期研究JOHNSHOPKINSSPACE,JOHNSHOPKINS研究,首次TACE前1周开始,索拉非尼400mgBID,DEB-TACE100mg阿霉素,索拉非尼连续给药*,DEB-TACE100mg阿霉素,终点指标：安全性（主要）客观缓解率疾病控制率,1周期：6周每6个月内最多4次治疗,N=35,#BCLCC期患者高：64%,ChildPugh为A级者占89%;*白细胞计数3,000/L;绝对中性粒细胞数1,500/L;血小板50,000/L;肌酐2.0mg/dL;左室射血分数45%；AST和ALT18岁ECOGPS0-1Child-PughA-B7足够的终末器官功能,PawlikTM,etal.JClinOncol.2011;29(30):3960-7.,试验设计,3天,3天,TACE,TACE,TACE,联合治疗疗效好,疾病控制率高达92%（RECIST）/100%（EASL）,PawlikTM,etal.JClinOncol.2011;29(30):3960-7.,联合治疗耐受性和安全性好,第1周期(索拉非尼联合DEB-TACE;发生率25%的不良反应),累积不良反应(与2-6周期相关的、发生率25%的不良反应),同步治疗最常见不良反应：疲劳、皮肤不良反应。最常见为1/2级不良反应(83%)vs3/4级(17%)。2周期后3/4级不良反应发生率与1周期后相似(16%vs17%)。通过索拉非尼剂量调整可控制不良反应。,PawlikTM,etal.JClinOncol.2011;29(30):3960-7.,SPACE研究,索拉非尼400mgbid,安慰剂,入组标准不可切除、多处结节HCCChild-PughA，无腹水或肝性脑病ECOGPS=0排除标准血管侵犯、肝外转移（VI/EHS）计划行肝移植靶病灶曾经接受过局部治疗既往TACE或全身治疗,随机,主要终点至疾病进展时间(中心影像学评估)次要终点总生存期至VI/EHS的时间至无法治疗进展时间安全性,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,TACE(DEB),(可选的),影像,周期数(=4周),n=307,n=154,n=153,2012GastrointestinalCancersSymposium,随机、双盲、安慰剂对照的II期研究根据方案，组间比较采用单侧log-rank检验，设定为0.15（85%的把握度）在开始使用索拉非尼或安慰剂后的37天进行第一次DEBDOXTACE治疗然后分别在周期3、7和13的第1天（4天）进行DEBDOXTACE治疗，之后每6个周期进行一次如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOXTACE治疗,研究证实：TACE联合索拉非尼疗效显著,整体人群疾病进展风险*降低20.3%,亚洲人群疾病进展风险*降低28%,亚洲人群死亡风险*降低32.3%,*疾病进展风险=(1-HR)100%,2012GastrointestinalCancersSymposium,我们从这3种不同联合方式中学到了什么？,序贯治疗,间断治疗与连续治疗：安全性良好,间断治疗,基于已有的II期研究结果：现在正在进行的III期研究,研究发起者：东部肿瘤协作组(ECOG)合作者：美国国家癌症研究所(NCI),ECOG1208:TACE联合索拉非尼III期试验,试验设计,TACE2:TACE联合索拉非尼III期试验,试验设计,研究发起者：UniversityCollege,London主要研究者：TimMeyer,MD,BSc,MRCP,PhDRoyalFreeHospital,ClinicalTidentifier:NCT01324076,DEB-TACE与cTACE比较,近来国外研究证实DEB-TACE治疗HCC，安全有效JOHNSHOPKINS研究显示：DEB-TACE联用索拉非尼安全有效,DEB-TACE相比于cTACE：,药物输送性能更好降低全身药物暴露减少不良反应,国内存在的问题：1.与碘化油相比，微球是否优效、等效、劣效，国内还未做相关方面研究以及出现有关的RCT研究报道2.我国肝癌发病基础与日本、西方不同，在治疗后的抗血管生成、抗病毒治疗以及微环境的变化还有待研究证实,LammerJ,etal.CardiovascInterventRadiol.2010Feb;33(1):41-52.,TACE联合索拉非尼,序贯治疗,间断治疗,连续治疗,BrunoM.Strebel,Jean-FranoisDufour.ExpertRevAnticancerTher.2008;8(11):1743-9.,SPACE:EligibleptsundergoingTACEwithdoxorubicin-elutingbeads(loadedwith150mgdoxorubicin)arerandomized1:1toSOR400mgbidormatchingPLorallyonacontinuousbasis.,SPACE,目前国外多数研究采用第一次TACE联合索拉非尼,CUTSON,1.ErhardtAetal.Presentedat:ASCOAnnualMeeting;June3-7,2011;Chicago,IL.2.3.4.PawlikTM,etal.JClinOncol.2011;29(30):3960-7.5.2012GastrointestinalCancersSymposium.6.ParkJW,etal.JHepatol.2012;4.7.STARTFinalStatisticalAnalysisReport.,TACTICS,TAC