第三章-安全无毒化学品的设计原理和方法ppt课件

.,第三章安全无毒化学品的设计原理和方法,.,设计安全无毒化学品的一般原则,设计安全有效化学品的方法,.,本章主要内容：第一节设计安全无毒化学品的原则一、设计安全无毒化学品的一般原则二、建立设计安全有效化学品的基石,.,第二节、设计安全有效化学品的方法一、毒理学分析及相关分子设计二、利用构效关系设计安全的化学品三、利用基团贡献法构筑构效关系四、利用等电排置换设计更加安全的化学品五、用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害物质六、消除有毒辅助物质的使用,.,第一节设计安全无毒化学品的原则,.,一、设计安全无毒化学品的原则第二章我们曾经提到，要从源头上消除污染，必须保证需要的物质分子是安全有效的，要达到这一基本的要求，就需要对使用的分子进行设计，使其具有所要求的使用功能，并且对人类、对环境无害。那么，作为物质分子的设计者，化学工作者必须掌握许多设计安全无毒分子的方法，同时还必须掌握分子化学结构与其生物效应之间的全部细节，这样，才能在分子上进行仔细的结构设计以避免有害的生物效应。,.,另外，化学工作者还必须考虑分子结构与分子释放于环境中可能引发的直接有害效应和间接有害效应。这些有害效应包括对生命机体、对环境的直接有害效应和间接有害效应，如酸雨、臭氧层破坏和全球变暖等。只有充分掌握子这些关系，才能采用结构设计方法进行有效设计，在保持分子具有我们要求的使用功能的前题下，除去对人类、对环境有害生物效应。,.,避免化学品有害的两种方法：1：使其不能进入机体“外部”效应；2：要求它对机体内正常的生物化学和生理过程不产生有害的影响“内部”效应。,.,（一）、外部效应原则减少接触的可能性（1）外部吸收主要是指通过分子设计，改善分子在环境中的分布、人和其他生物机体对它的吸收等重要物理化学性质。例1：通过分子结构设计，增大物质降解速度、降低物质的挥发性、减少分子在环境中的残留时间、减小物质在环境中转变为具有有害生物效应物质的可能性等。,.,例2：通过分子设计，降低或妨碍人类、动物和水生生物对物质的吸收。不同的生命机体对物质的吸收途径也不一定相同。对人而言，吸收物质的途径有皮肤吸收、眼睛吸收、肺部吸收、肠胃系统吸收、呼吸系统吸收等。,.,例如：Na2S和H2S。Na2S为固体（无水）。不容易扩散；接触吸收皮肤、眼睛、消化。为剧毒化学品，可以运输。H2S为气体。非常容易扩散；非接触吸收皮肤、眼睛、呼吸和消化系统，为剧毒化学品，严禁运输。,.,（2）生物聚集和生物放大生物聚集：某些化学品在某些生物体内会聚集和积累，造成累计性中毒。例如：水生生物和鱼类体内累积铅、铬、镉、汞等有毒重金属，含量是水体中浓度的10010000倍。某些化学物质，如氯代烃杀虽剂或其他氯代烃，它们可停留在多种生命体中，并能聚集致毒的程度。,.,生物放大：生物体内的有毒转化和食物链的延伸使化学品的毒性放大1010000倍。上述聚集现象会在食物链中逐步加剧，如鱼、鸟、哺乳动物构成一个食物链，而人类又以鱼等为食物，所以，毒物可以在低级动物中聚集，在更高一级动物中被放大（括大），即食物链向上一级进展，化学物质在组织中的浓度增大这一现象。即有害物质会向食物链的上级不断累计。,.,（二）、“内部”效应原则预防毒性“内部”效应原则通常包括通过分子设计以达到以下目标：1.增大生物解毒性；2.避免物质的直接毒性；3.避免间接生物致毒性或生物活化。,.,要增大生物降解毒性，首先应把分子设计为本身是亲水性的，或较容易与葡萄糖醛酸、硫酸盐或氨基酸结合，以加速泌尿系统或胆汗中排出。要避免物质的直接毒性。就要把物质分子设计成无毒无害类的化合物，或在分子中引入一些无毒功能团。但是我们也要知道，间接生物致毒性或生物活化致毒性，具体表现是物质在初始结构时并不具有毒性，但它进入人体后，会转化为有毒的代谢物,.,表3-1设计安全有效化学品一般原则简表“外部效应”原则减少接触的可能性（一）与物质在环境中的分布相关的理化性质1挥发性/密度/熔点2水溶性3残留性/生物降解性（1）氧化反应性质（2）水解反应性质（3）光解反应性质（4）微生物降解性质4转化为具有生物活性（毒性）物质的可能性5转化为无生物活性物质的可能性,.,（二）与机体吸收有关的理化性质1挥发性2脂溶性3分子大小4.降解性质（1）水解（2）pH值的影响（3）对消化酶的敏感性,.,(三）对人、动物和水生生物吸收途径的考虑1皮肤吸收/眼睛吸收2肺吸收3肠胃系统吸收,.,“内部”效应原则预防毒性（一）增大解毒性能1增大代谢的可能性（1）选择亲水性化合物（2）增大物质分子与葡萄糖、硫酸盐、氨基酸结合的可能性。2增大可生物降解性（1）氧化反应（2）还原反应（3）水解反应,.,（二）避免物质的直接毒性1选择无毒的物质2选择功能团（1）避免使用有毒功能团（2）让有毒结构在生化过程中消去（3）对有毒功能团进行结构屏蔽,.,（三）避免生物活化1.不使用已知生物活化途径的分子（1）强的亲电性或亲核性基团；（2）不饱和键；2.对可生物活化的结构进行结构屏蔽。,.,外部原则和内部原则，在很大程度上为我们设计分子结构或减少物质的毒性提供了研究机会。但现实要使物质的安全性与使用功能和谐地统一在分子内，就目前来讲确实是是一项很艰巨的任务，而且要完成这一任务必须要掌握物质分子结构与物质使用功能之间关系的数据库和物质结构与生物活性之间关系及相关信息，才能找到安全性与使用功能之间的平衡点。要达到这一目标，现行的毒理学研究和化学研究必须改变方式和方法，而且还要加强多学科的合作和交叉。,.,内部效应和外部效应总体原则为：使物质的安全性和功能性和谐地统一于分子内；利用：物质分子结构与生物活性间的关系。需要：复合型人才。,设计安全无毒化学品对人才培养提出了新的要求：,.,二、建立设计安全有效化学品的基石要使设计安全有效的化学品工作推广普及开来，学者和工业界必须从以下几个方面为出发点：1、加大宣传力度，使安全有效的化学品的思想深入人心；2、确立安全有效化学品设计的科学性、技术经济可行能；3、对风险化学品的仔细研究和分析；4、毒理学研究中强化机理研究和构效关系研究；5、改革化学教育体系和内容，培养复合型绿色化学人才；6、化学界和工业界的相互结合与参与。,.,构效关系：物质的化学结构与效能的关系,简称（SAR）。效能：化学物质对生命机体造成的生物化学影响或称毒性。物质的构效关系是安全有效的分子设计的理论基础。有了构效关系，才能进行相应的分子设计。,.,第二节设计安全有效化学品的方法,.,一、毒理学分析及相关分子设计在进行分子设计时，主要要考虑：1.减少吸收，利用致毒机理消除毒性；2.利用构效关系消除毒性；3.利用代谢原理消除毒性；4.用等效的无毒物代替有毒物质和不使用有毒物质。,.,1.化学品的毒性,2.通过分子修饰减少吸收,3.了解毒性机理后设计更安全的化学品,4.利用毒性机理知识设计更加安全化学品的例子,.,（一）化学品的毒性有毒化学品可从三种途径对人、对生命机体致毒：接触致毒（口腔、皮肤、呼吸系统）生物吸收致毒（吸收能力、分布）物质的固有毒性致毒毒性载体:引发毒性的特定分子结构。产毒结构:代谢产生有毒结构。,.,任何化学品在一定的剂量内都具有毒性,如酒精等。剂量决定程度，剂量越高风险越大。如下图的所示：,.,物质不同，致命剂量各有不同。如下表说明：,.,.,毒性按照反应速度分类：急性中毒：很快不省人事(几秒钟至几分)。包括：简单窒息：没有足够的氧气（N2浓度过高）；化学窒息：身体里的氧气无法正常循环（如CO代替氧气进入血液）；麻醉作用：许多有机溶剂会引起这种症状；腐蚀作用：酸、碱对肌体的腐蚀；过敏和刺激作用。,.,慢性中毒：反应很慢（几个月至几十年），经过一段时间，自己才会发现。包括：致癌作用：如丙稀腈、石棉、苯和氯乙烯是已知的致癌物质；诱变作用：改变细胞基因；致畸作用：威胁正在发育的胎儿，使胎儿变畸形；生育系统中毒作用：破坏生殖系统；具体器官中毒：破坏具体器官，如CCl4能引起肝脏的损坏。,.,化学品毒性的发生过程,接触,吸收、分散、代谢、排泄,接触相,毒性动力学相,毒性动态学相,毒效,与目标组织中的生物分子相互作用,接触动力学：指有毒化学品在环境中的输运过程。,接触动力学：指有毒化学品在环境中的输运过程。,.,1.吸收从接触处进入血流的过程。一种物质要能被吸收并在体内产生生物活性，该物质的分子必然能够穿过无数的细胞膜并能进入水溶性的血流，然后在血流中流遍全身，再一次穿过无数的细胞膜进入器官或组织的细胞。,.,人体的细胞膜，尤其是皮肤的细胞膜、肺的上皮衬、肠胃系统、毛细血管、器官等主要是由脂类物质构成的，因此，被吸收的物质要能完成上述旅行，就要有良好的水溶性和脂溶性。,.,影响吸收和膜渗透的物理化学及生物化学因素物理化学因素分子大小，相对分子质量，水溶性，油溶性，状态（气、液还是固体），分解常数，粒子大小等等。,.,生物化学因素接触途径表面积/m2吸收垒厚度/m血流速度/L/min皮肤1.8100-10000.5肠胃2008-121.4肺1400.2-0.45.8,.,肠胃系统吸收影响肠胃吸收的主要因素：a.肠胃的表面积(200m2)和血流速(1.4L/min)。肠胃系统的吸收表面积是最大的，其血流速度是次大的。b.pH值的影响。改变pH值可改变碱性物质和酸性物质的吸收程度。酸性物质主要在小肠中（pH=1-2）吸收，碱性物质则主要在大肠中（pH=8）吸收。,.,C.影响物质在肠胃系统中吸收程度的物理化学性质有：物质的状态、固体物质粒子的大小、物质的水溶性和油溶性、分解常数、相对分子质量、分子大小等。,.,胃肠吸收特点？物质必须有相当大的水溶性，才能溶解成为其自由分子的形式。.液态物质、被溶解了的物质比固态物质更容易被吸收。.盐类物质均有很大的水溶性，因此比中性物质更容易被吸收。.对固体物质而言，颗粒越小越容易被溶解而吸收；.在肠胃系统吸收中，油溶性越好的物质就越容易被吸收，当然还需要有一定的水溶性。,.,.物质的相对分子质量越大就越不容易被吸收：一般认为相对分子质量小于300的分子容易被吸收；相对分子质量在300-500之间则吸收有一定的困难；相对分子质量上千以后就基本上不能被吸收。,.,肺吸收肺的功能:吸收氧气排出二氧化碳，从支气管到肺气泡这一段器官产生很大的吸收表面积，肺还要接受来自心脏的全部血液，肺气泡细胞膜的厚度仅为0.20.4m.。肺吸收的特点：1.肺气泡细胞膜太薄，物质要进入血流的路很短，数秒内物质就可由肺转入血流，因此，水溶性物质的吸收量就会很大。,.,2.、颗粒度小于等于1m的固体物质也很容易通过肺吸收；3、25m的颗粒则会残留在支气管区，可能跟着粘液一起被清除；4、大于5m的颗粒则通常残留在鼻咽中而不被吸收，但这些微粒也可能转移到肠胃系统而在肠胃系统被吸收。,.,皮肤吸收关于皮肤的知识皮肤是人体最大的器官，总重量占体重的515，总面积为1.52平方米，厚度因人或因部位而异，为0.54毫米。皮肤覆盖全身，它使体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。皮肤由表皮、真皮和皮下组织构成:,.,一、表皮1.角质层：是表皮最外层的部分，主要由5至10层扁平、没有细胞核的死亡细胞组成2.透明层：是由颗粒层细胞转化而来，细胞排列紧密，其界限不清。此层在薄的表皮中更薄甚至不存在，只有手掌、足底皮肤最明显3.颗粒层：位于细胞层的浅层，由23层细胞组成。其厚度随角化层的厚薄而变化。4.细胞层：位于基底层的浅层，由510层细胞紧密排列而成，细胞体较大，呈不规则的多角形。5.基底层：是表皮的最下层，附着于基膜上。由一层立方形或矮柱状的基底细胞紧密排列而成。,.,二、真皮：位于表皮深层，向下与皮下组织相连，与后者无明显界限。真皮由致密结缔组织组成。三、皮下组织：又称为“皮下脂肪组织”，位于真皮下方，与真皮无明显的界限，解剖学上称为浅筋膜，临床上称为蜂窝组织。,.,皮肤功能主要是保护身体而不是吸收物质，因此，其吸收表面、吸收血流速度均很小，且阻吸厚度最大。皮肤吸收特点：1.有毒化学物质要通过皮肤被吸收，它就必须穿过7层细胞膜才能进入血液，这7层细胞膜的厚度有1001000m。,.,2、皮肤吸收的速度控制步骤是物质分子穿越上一层角质层（角膜）的扩散过程。穿越其余6层的速度均很快。3、液体因通常在皮肤表面上铺展从而有更大的接触面积，故它比固体更容易被皮肤吸收，而且油溶性好的物质通常更容易被皮肤吸收。4、但油溶性太高而水溶性差的物质也不容易被吸收，这是因为，这样的分子虽然很容易穿越角膜，但却不易再穿过余下的六层细胞膜。,.,2、分散所谓分散是指人体吸收有毒物质后，有毒物质在体内的运动情况。分散的速度由血流速度和从毛细血管向器官的扩散速度决定;通常分散速度很快，许多物质吸收后分布于心脏、肝、肾、大脑及其他器官。,.,物质分散于哪一个器官取决于它的物理化学性质。例如，油溶性不好的物质不容易侵入大脑，而油溶性好的物质就容易进入大脑。其他因素：与血浆蛋白的结合程度、在脂肪组织中的聚集等性质。,.,目标器官：一种物质通常仅对一个或两个器官有毒性。这些器官称为该物质的目标器官。但该物质在其目标器官中的浓度不一定是最高的。,.,3.代谢代谢：人体内利用酶的催化作用把吸收的物质转化为水溶性更大的、更容易排泄的物质的过程称为代谢或生物转化。代谢过程：（免疫能力-I）相化学反应、在化学反应中，陌生化学物质通过氧化、还原和水解等过程转化为极性更大的代谢物，从而更容易溶解于水，因而更容易排泄。,.,相化学反应（免疫能力-2）在化学反应中，内源性化合物如葡萄糖酸盐、硫酸盐、乙酸盐或氨基酸与有毒陌生化学物质通过结合反应，生成水溶性更大的物质，从而更有利于排泄。所谓内源性化合物或基团的来源是体内正常代谢过程中的产物。,.,4、毒性动态学毒性动态学包括有毒化学物质分子与生物分子特定部位的相互作用过程及其引发的生物化学事件和生物物理事件。正是这些事件使我们最终观察到物质的毒性。,.,（二）通过分子修饰减少吸收减少肠胃系统吸收增大其颗粒度或使其保持非离子化形式；增大其油溶性同时减少其水溶性；使其相对分子质量大于500，或处于固体状态；用多种取代基联合作用，使分子强离子化，其极性太强，不易吸收；含有硫酸根的分子，难于穿越生物膜。,.,减少肺吸收更低的蒸气压，更高的沸点；更低的水溶性或具有更高的熔点（高于150）。减少皮肤吸收使其为固体而不是液体具有较大的极性或离子性增大粒度或分子量,.,（三）了解机理后设计更安全的化学品1.含有亲电试剂物质的毒性机理亲电性物质或代谢后形成的亲电性物质都会与细胞大分子如DNA、RNA、酶、蛋白质等中的亲核部分发生共价相互结合。这种不可逆的共价相互作用会严重影响细胞大分子的功能，可引发多种毒性效果，包括癌症、肝中毒、血液中毒、肾中毒、生殖系统中毒、发育系统中毒等。,.,好在哺乳动物有多种防御系统，它会提供“自我牺牲”亲核试剂，来与亲电试剂结合。这些自然防御系统主要位于肝中。,.,亲电化学物质,非亲电化学物质,亲电化学物质,与自然防御系统供给的亲核剂作用,图3-3亲电物质的致毒过程（P44）,.,与自然防御系统供给的亲核剂作用,非毒性、水溶物质,与非“牺牲性”亲核大分子作用,排泄,毒性,3-3亲电物质的致毒过程（P44）,.,表3-3一些商用化学物质所进行的亲核反应及相应毒效（P44）,.,2.设计更安全的亲电性物质（1）降低分子的亲电性，避免它与细胞分子中的亲核部分发生相互作用，从而降低分子的毒性。例如丙烯酸乙酯，,-不饱和羰基，易发生（迈克尔）Michael加成反应。甲基丙烯酸乙酯，位引入甲基，亲电性降低，也不发生Michael加成反应。丙烯酸乙酯甲基丙烯酸乙酯,.,（2）掩蔽法：在生产商用亲电性物质时，不把产品直接作成亲电性的成品，而采用一些掩蔽剂把亲电基团掩蔽起来，使用时再用适当的试剂去掉掩蔽剂，使需要的亲电物质现场生成。其目的是？,.,例一异氰酸酯广泛用于粘合剂、单体、合成中间体等。它被吸入肺部后能造成肺中毒，引发肺敏感和肺气喘。有些异氰酸酯还会造成变种而导致癌症。所以为了减轻毒性，目前一些大公司在合成该物质时，采用了先形成酮亏的方法把这一亲电试剂盖掉。,该反应物以酮肟形式存在时，异氰酸酯就不具有亲电性，则也就无毒性。,.,例二这种掩蔽法也使用于乙烯砜。乙烯砜用于纤维活性染料（乙烯砜与纤维中的羟基形成共价键使其着色）。,因乙烯砜活性较高，故目前以硫酸酯形式出售于市场。,.,3、生物活化引发亲电性的毒性机理及设计大部分生物活化代谢反应都是由细胞色素P450催化的氧化反应得到的，在反应中一部分分子被生物活化变成亲电性物质。如（1）4-烷基酚的生物活化后变为对甲基化醌，其活化过程如下：,.,在上述反应过程中，4烷基酚在细胞色素P450的作用下，烷基取代C上的氢后被氧化为对甲基化醌。在对醌中，因烷基取代C与环羰基构成共轭体系而带有正电荷（亲电性），能与细胞亲核试剂发生迈克尔（Michael）加成反应，从而产生毒性。汤普森（Thompson）等有关专家发现，增长取代基的碳链长度或增加支键多数情况下有利于取代醌的生成速度，这样也会增加毒性。所以，在设计取代酚时，应尽量避免取代基处于OH的对位。这样就可阻止共轭对醌的生成。如2甲基酚和3甲基酚的毒性就仅为对甲苯酚的0.1主0.02倍。,.,（2）烯醇化合物的代谢烯醇结构（CCCOH），可以在醇脱氢酶（ALDH）作用下生成,-不饱和羰基代谢物，从而产生毒性。如丙烯醇就会发生肝中毒，因它被氧化后生成的丙烯醛有较强的亲电性，会发生迈克尔加成反应。,.,环烯醇也会发生相应的氧化反应，生成a、不饱和羰基代谢物引发毒性。在醇羟基C原子上有芳香环取代的烯醇，同时有硫酸酯生成过程，其代谢产物毒性更大。,.,烯醇化合物的结构设计原则：避免让不饱和的CC双键与OH基相连，又与至少连有一个H原子的C原子相连；避免芳环结构与烯醇羟基碳原子相连。方法：用其它基团取代醇羟基C原子上的H原子；用体积大的烷基取代不饱和烷基。C原子上有芳香环取代的烯醇，同时有硫酸酯生成过程，其代谢产物毒性更大。,.,（3）炔丙基醇。在羟基C原子上至少连有一个氢原子的炔丙基醇也会发生脱氢反应生成a、不饱和羰基代谢物；同样，含有芳环取代基的炔丙基醇也会发生相反应，生成亲电性特种,有毒性。所以，在设计这类物质时，也要同时考虑可消去H原子的修饰及a、不饱和位置的修饰两个方面。,.,（4）烯烃和炔烃末端含有不饱和键的烯烃和炔烃，经细胞色素P450催化氧化生成有毒代谢物，引发肝中毒、变种、癌症等。,炔烃的类似反应：,.,当不饱和键不在末端而处于分子中间时，其毒性要小得多。烯烃和炔烃设计的原则：尽可能避免末端有不饱和键；使2位C原子上有烷基取代基，但不能连有芳基、烯丙基和炔丙基；尽可能避免末端C原子上连有卤素。,.,4、包含自由基的机理自由基含有未成对电子的高反应性基团。许多化学物质被人体吸收后经代谢可产生自由基。比如细胞色素P450氧化过程中的关键步骤就是自由基的生成。化学物品在代谢过程中生成的自由基有毒。因此，容易生成自由基的化学品也就潜在有很大的危险性。,.,（四）利用毒性机理设计更加安全化学品的例子1、用甲苯代替苯苯会引起血中毒甚至白血病:,肝中毒白血病,甲苯的毒性则小得多:,无毒,.,甲苯和苯在许多情况下性质相似，因此可用甲苯代替苯。本例说明，只要对分子进行微小的结构修饰，就可在不影响其商用性质的情况下减少其生物活化的可能性，从而除去其毒性。,.,2、设计更安全的二醇醚工业上广泛使用二醇醚，比如，用作制造油漆的溶剂、清漆溶剂、树脂溶剂、油墨溶剂、染料溶剂，刹车油和汽油添加剂等。也大量用于乳胶漆和清洁剂。动物实验已经知道：乙二醇单甲醚和单乙醚会引发生殖系统和发育系统中毒。乙二醇单丁醚可杀死血红细胞。因其在氧化酶作用下会生成有毒的烷氧取代酸。,.,.,二醇醚的毒性来源于其代谢产物烷氧取代酸。我们的目标就是阻止物质代谢为烷氧取代酸:比如将羟基所连接的C改变为仲C，使其能被氧化为酸，这样，它就变为无毒的了。,.,说明：分子结构微小的变化就能除掉分子的毒性。如,.,3、设计正己烷的安全替代物正己烷：工业常用溶剂，过度接触造成神经中毒。致毒机理：2,5位的C原子被细胞色素P450催化氧化，先生成二醇，再生成二酮，酮基与轴突神经网中的赖氨酸碱基残基氨基结合，生成吡咯加成物，吡咯环加成物进一步发生蛋白交联反应，破坏神经功能。,.,设计原则：2,5位含有取代基，不能生成2,5-二酮。2,5-二甲基己烷的沸点比正己烷高40C，应用受限制。同时用如下合成的方法是无毒的物质,.,二、利用构效关系设计安全的化学品,应用定性构效关系设计更加安全的化学品,用定量构效关系设计更加安全的化学品,.,化合物具有毒性或者药效的原因：,分子都是通过其特殊结构部位与特殊生物分子的相应部位发生相互作用而引发毒性的。因此，我们可推断:含有相同“药效基团”或“毒性载体”的物质具有有相同的“药效”或“毒性”。,.,构效关系：（1）弄清了一类结构相似的化合物的药效或毒性，我们就可推测未测试物质的药效或毒性。（2）可利用构效关系设计新的化合物以加强或减轻某种效应（药物-加强；毒物-减弱）。,.,1、应用定性构效关系设计更加安全的化学品例，我们先来看几种物质结构式中，有些结构基团多与少，显示其本性（毒性大小）的优与劣聚乙氧基壬酚缩水甘油醚1，2，4-三唑-3-硫酮（1，2，3）羧酸,.,例：聚乙氧基壬酚:,C9H19C6H4O(CH2CH2O)nCH2CH2OH,n=1429,严重心肌坏死n14或n29，无心肌病变,在选择使用聚乙氧基壬酚时，应设计使用n14或29的聚乙氧基壬酚,.,例：缩水甘油醚的结构为:,n=79，诱发病变，引发生殖系统损伤n=1113,没有观察到上述毒性,避免设计使用n值为710的缩水甘油，而应使n值在12以上,.,例：1,2,4-三唑-3-硫酮。含有CN基团（毒性基团），对甲状腺有毒；阻碍甲状腺合成甲状腺荷尔蒙，引起甲状腺机能减退。可用于治疗甲状腺机能亢进。机理：在甲状腺荷尔蒙的合成中，甲状腺过氧化酶催化碘引入酪氧酸的反应，唑类物质抑制甲状腺过氧化酶的作用。,.,结构与毒性关系：与取代基类型和位置有极大关系。,.,例：对于通式如下的羧酸：,（C）CCCCO2Hn432,羧酸的毒性包括肝中毒，畸胎作用等。当C2上全为H而无取代基或全为取代基而无H时均较为安全，C2与C3之间或C3与C4之间有双键时，羧酸也较为安全。,.,2、利用定量构效关系设计更加安全的化学品、定量构效关系（QSARS）是指关联一系列物质生物活性与一种或多种理化性质的关系式。把化学结构转化为描述物理化学性质的参数，而这些物理化学性质又与生物反应活性相关的。,.,（2）常用的构效关系的回归关系式为:log（1/p）=a（x）2+b（x）+c（y）+d中p为表现出生物活性的事物的最低浓度；x和y为描述生物活性的物理化性性质；a、b、c、d为系数。其作用：定量预测化合物的毒性（药效），这比用直觉判断或仅用定性构效关系来判断要准确的多。美国国家环保署1981年药物的毒性定量构效关系，计算程序（ECOSAR），42类化学品，100多个回归方程。,.,三、用基团贡献法构筑构效关系基团贡献法：又称碎片贡献法，是定量结构活性关系中最常用的方法。其原理是根据美国化学家朗缪尔（获得1932年诺奖）于1925年提出假定是我们感兴趣的某一活性是组成分子的1个或n个碎片或二级结构的贡献或贡献之和，并且同一碎片能作出的贡献在不同化合物中是相同的，与它所处的化合物无关。,.,独立作用原理：一种物质的物理化学性质或功效可以看成是物质分子中各种结构或基团的独立贡献（作用）的加合。依据：在分子水平上，模型中的每一碎片与活性之间有清楚的机理关系,.,基团贡献法的实现：有足够量的一系列测量值（训练系列）可用于建造模型；可分辨一系列结构碎片与活性之间的关系，从而理性化地解释其作用。基团贡献法的应用：定量预测未知物的构效关系。是近年来已将基团贡献法用于环境友好化学品的设计。,.,四、利用等电排置换设计更加安全的化学品具有检测分子和电子特征的物质不管其结构是否相似，通常都具有相似的物理性质和其他性质。这些物质称为电子等排物，也称Langmuir（朗缪尔）电子等排物。,.,电子等排物的详细解释（1）电子等排同物理性质现象：具有特征的分子结构和电子特征的物质，不管其结构是否相似，通常具有相似的物理性质和其他性质，朗缪尔Langmuir称之为电子等排同物理性质现象。（2）电子等排物：是这样一些物质和取代基团，他们由于有相同数目的原子、相同数目的电子且电子的排布方式相同，因而有相同的电荷，并且会产生大致相似、相关或相反的生物活性。,.,（3）汉堡（Burger）的电子等排物定义：分子轨道理论除Langmuir所述以外，具有相似分子形状和体积，大致相似的电子排布，因而表现出相似物理化性性质的分子、原子、取代基等。,.,电子等排物举例,.,.,苯与噻吩及吡啶是电子等排物，它们的结构并不是完全相同，但它们的化学性质仍然相似：,因为CH=CH与N=和S是电子等排取代基。它们的化学性质仍然相似，比如都具有芳香性，都是液体，分子体积和大小相差不大等。有趣的是苯和噻吩的沸点都约为81。,例1,.,例2电子等排物举例苯并蒽,7-甲基苯并蒽：已知的致癌物7-甲基-1-氟苯并蒽：无致癌活性,原因：7-甲基苯并蒽在代谢过程中会在1,2位发生环氧化而被生物活化引发中毒，而用电子等排物氟原子取代氢原子后，氟原子使1,2位的环氧化反应受阻。,.,例3电子等排物举例乙酸和氟乙酸,乙酸：CH3COOH，无毒性氟乙酸：FCH2COOH，毒性很大，半致死量（LD50)25mg/kg,原因：在生物体内，乙酸与辅酶A（CoA）发生相互作用，生成乙酰辅酶A（CH3COCoA)，乙酰辅酶A是柠檬酸循环中一个必不可少的中间体，柠檬酸循环是制造能量的一个基本生化过程。氟乙酸与乙酸是电子等排物，也能生成氟代乙酸辅酶A。氟代乙酸辅酶A进入柠檬酸循环后生成氟代柠檬酸盐，他会阻碍鸟头酸酶（Aconitase）工作，因而引发毒性。,.,例4,.,例5,.,例6,.,五“软”化学设计，也称为“后代谢设计”软”药剂（80年代中期出现的一个概念）:具有生理活性，治疗上十分有用，在人体内完成治疗作用后很快转化为无毒物质。“软”药剂保留物质的治疗特性，同时又使它失去毒性和副作用，理想的“软”药剂是，具有所需治疗效力，能在单步代谢过程中转化为可排泄的无毒物质的药物。,.,例如下面的实例加以说明：,.,设计依据：功能（有效）结构,“软”化学设计举例盐酸十六烷基吡啶,新药剂：保持原功能团结构，用,取代原分子中的CH2CH2基团,效果：新分子的侧链仍为16个C原子，但在血液中能很快代谢分解为吡啶、甲醛及十四碳酸，毒性较小，防腐性能相当。,.,软药剂的概念被广泛用于商用化学品的设计。软化学物质是，指一种如此设计的物质，它保留了能完成其商用功能所需要的结构特征，但当它被人体吸收后，又能很快通过非氧化过程分解为无毒的、易于排泄的物质。这一概念已用于设计烷基化试剂。,.,六、用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害的物质在设计安全的化学品中，上述方法都是集中在分子的结构及分子在体内的行为方面，在此主要集中讨论物质的商