人体免疫缺陷病毒HIV

,人类免疫缺陷病毒HIV,1简介,人类免疫缺陷病毒（HIV），俗称艾滋病（AIDS）病毒，诱发人类获得性免疫缺陷综合征。该病毒在分类上属于反转录病毒科（Retroviridae）慢病毒属中的灵长类免疫缺陷病毒亚属。已经发现人免疫缺损病毒主要有HIV-I和HIV-II。HIV-I是从欧洲和美洲分离的毒株，与猴艾滋病毒只有约45%的相似性，它的致病能力很强，是引起全球艾滋病流行的主要病原。HIV-II与猴艾滋病毒的相似性高达75%，其毒性较弱，引起艾滋病的病程较长，症状较轻，主要局限在西部非洲。因此目前有关HIV的研究主要是针对HIV-I进行的。,2HIV病毒颗粒的形态结构及传播,HIV-I病毒粒子是一种直径约为100nm的球状病毒，粒子外包被着又两层脂质组成的脂膜，这种结合有许多糖蛋白分子（主要是gp41和gp120）的脂质源于宿主细胞的外膜。蛋白质p24和p18组成其核心，内有RNA链，链上附着有反转录酶，其功能是催化病毒RNA的反转录。,内膜蛋白,外壳蛋白,转录酶,外膜蛋白,2HIV病毒颗粒的形态结构及传播,HIV依靠血液、血液制品、以及人体分泌液（如精液、乳液、眼泪）等传播。HIV主要感染T4淋巴细胞，也可以感染其他类型如B淋巴细胞和单形核细胞等。HIV感染后可引起明显病变，形成多核巨细胞，并导致细胞死亡。HIV病毒可以通过所感染的细胞扩散到全身，已经在淋巴细胞、脑、胸腺、脾等组织发现了该病毒。不同毒株在试管内感染细胞的能力差别很大，说明自然界广泛存在突变株。迄今为止，尚缺乏感染艾滋病的动物模型。猩猩感染HIV后，会产生抗体和暂时性T细胞比例失调，但并不发展成艾滋病的临床病症。,3HIV基因组及其编码的蛋白,HIV的基因组由两条单链正链RNA组成，每个RNA基因约为9.7kb。HIV的主要基因结构和组织形式与其他反转录病毒相同，均由5末端LTR、结构蛋白编码区（gag）、蛋白酶编码区（pro）、具有多种酶活性的蛋白编码区（pol）、外膜蛋白（env）和3末端LTR组成。为了最大限度的利用有限的基因，HIV-I基因编码区有很多重叠，尤其是在基因组的3端。HIV基因组中的部分基因如tat和rev是不连续的，被插入的内含子分隔成两个外显子。,长末端重复序列,结构蛋白编码区,具有多种酶活性的蛋白编码区,外膜蛋白,3HIV基因组及其编码的蛋白,gag基因编码了由p55前体蛋白切割形成的内膜蛋白MA（p17）、外壳蛋白CA（p24）和核衣壳蛋白NC（p15）等四个结构蛋白（p15进一步被切割为p6和p7）。HIV-I至少有4个功能性的剪接供体位点和6个受体位点。,3HIV基因组及其编码的蛋白,HIV-I感染小神经质细胞和巨噬细胞过程中信号传导及与其受体CD4和辅助受体相互作用的示意图。,3HIV基因组及其编码的蛋白,3HIV基因组及其编码的蛋白,外壳蛋白CA,内膜蛋白MA,外膜蛋白,跨膜蛋白,gp120有24个糖基化位点，糖基化是gp120与CD4受体结合所必需的。已经通过重组和突变实验定位了gp120蛋白的多个功能区如下：主要抗原决定簇T细胞决定簇CD4受体结合区,4HIV的复制,复制过程如下：原病毒整合到宿主染色体上，无症状。原病毒利用宿主细胞的转录和合成系统转录产生病毒mRNA，其中一部分编码病毒蛋白，与基因组RNA组装成新的病毒颗粒，从宿主细胞中释放出来侵染其它健康细胞。宿主细胞瓦解死亡。,5HIV基因表达调控LTR序列,LTR序列位于HIV基因组两端，其序列是高度保守的。LTR5端含有HIV基因调控所必需的多个特定调控区（真核类增强子和启动子单位），现已根据各区调控功能的异同分为调控单位、核心单位和反式激活效应元件单位，并在LTR中发现了许多细胞转录因子的结合位点。,5HIV基因表达调控参与复制的调控蛋白,Tat蛋白,Rev蛋白,Nef蛋白,Vpr蛋白,Vpu蛋白,Vif蛋白,5HIV基因表达调控参与复制的调控蛋白,该蛋白是一个转录激活因子，在HIV各类型中高度保守，是病毒复制必需的。,Tat蛋白,Rev蛋白,该蛋白是一个反式激活因子，调控RNA的剪切和运输，与RRE结合增加env的翻译。对许多调控蛋白编码基因有负调控作用，而对结构蛋白基因有正调控作用。,5HIV基因表达调控参与复制的调控蛋白,Nef蛋白,一般认为Nef蛋白是一个负调控因子和磷酸化蛋白，不是HIV复制必需的，但可抑制由HIVLTR特异性转录的HIV-I前病毒基因的表达。Nef的存在可以提高和维持HIV在体内的含量，并在HIV病理过程中起作用。,Vpr蛋白,Vpu蛋白,Vif蛋白,该蛋白又称为病毒R蛋白，不是HIV复制必需的，存在于病毒颗粒中。Vpr在病毒早期侵染中有作用。,这个蛋白是HIV-I特有的，人们目前推测Vpu蛋白可能促进HIV-I病毒粒子的组装、成熟和释放。,这个蛋白是病毒感染性因子，是HIV-I侵染所必需的，也是病毒在巨噬细胞扩散所必需的。,5HIV基因表达调控参与复制的调控蛋白,HIV的基因组不到10kb，起调控作用的序列不超过基因组总长度的1/10，但是它的调控是十分复杂的，参与调控的病毒自主编码的调控因子包括Tat、Rev、Vif、Vpr、Vpu及Nef等，还有宿主细胞调控因子参与。这些因子与因子之间的相互作用保持了HIV基因表达的动态平衡。,6HIV的感染及致病机理,6HIV的感染及致病机理,产毒性HIV感染的最终结果是产生大量病毒颗粒，造成细胞感染死亡。这是反转录病毒科慢病毒亚科病毒的特征。HIV还可以通过以下途径导致免疫功能的下降：HIV粒子表面的gp120蛋白脱落，与正常细胞膜上的CD4受体结合，使该细胞被免疫系统误认为病毒感染细胞而遭杀灭。因T细胞CD4受体被gp120封闭，影响了其免疫辅助功能。HIV的gp120蛋白可以刺激机体产生抗CD4结合部位的特异性抗体，阻断T细胞的功能。带有病毒包膜蛋白的细胞可与其他细胞融合形成多核巨细胞而丧失功能。,7艾滋病的治疗和预防,迄今为止，仍无任何药物可以完全抑制HIV在感染者体内的增殖并彻底治愈艾滋病。,目前的抗HIV病毒药物主要有一下几类：,7艾滋病的治疗和预防,核苷酸型和非核苷酸型反转录酶抑制剂的作用机制分析：（a）核苷酸型反转录酶抑制剂，由于它在结构上与脱氧核苷酸的相似性，掺入后使病毒DNA的合成不能进行。（b）非核苷酸型反转录酶抑制剂，与反转录酶相结合，通过限制该酶的移动性而影响他的活性。,8参考文献,1朱玉贤，李毅，郑晓峰，郭红卫.现代分子生物学（第4版）M.北京.高等教育出版社2,9问题,1、（填空题）HIV基因组中gag基因编码了由p55前体蛋白切割形成的内膜蛋白MA（p17）、外壳蛋白CA（p24）和核衣壳蛋白NC（p15）等四个结构蛋白（p15进一步被切割为