骨质疏松症的发病机制与诊断标准-骨质疏松症

骨质疏松症的发病机制与诊断标准,阎兆东海南省中医院,概念,骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。OP可分为原发性和继发性两类。继发性者的原发病因明确，常由内分泌代谢疾病(如性腺功能减退症、甲亢、甲旁亢、Cushing综合征、1型糖尿病等)或全身性疾病(如器官移植术后、肠吸收不良综合征、神经性厌食、肌营养不良症、慢性肾衰竭、骨髓纤维化、白血病、系统性红斑狼疮、营养不良症等)引起。原发性者又可分为两种亚型,即I型和型。I型即绝经后骨质疏松症(postmenopausaiosteoporosis,PMOP)发生于绝经后女性，其中多数患者的骨转换(turnover)率增高，亦称高转换型OP；型(老年性)OP多见于60岁以上的老年人，女性的发病率为男性的2倍以上。本章主要介绍原发性骨质疏松症。,病因和发病机制,正常成熟骨的代谢主要以骨重建形式进行。在调节激素和局部细胞因子等的协调作用下，骨组织不断吸收旧骨，生长新骨。如此周而复始地循环进行，形成了体内骨转换的相对稳定状态。成年以后，骨转换的趋势是：随着年龄的增加，骨代谢转换率逐年下降，故骨矿密度(bonemineraldensity,BMD)或骨矿含量(BMC)逐年下降。正常情况下，每年的BMC丢失速度约0.5%；老年男性的BMC下降速率慢于老年女性，因为后者除老年因素外，还有雌激素缺乏因素的参与；BMC的丢失伴有骨微结构的紊乱和破坏，当骨量丢失到一定程度时，骨的微结构发生变化，有的结构(如骨小梁)无法维持正常形态，发生骨小梁的变窄、变细、弯曲、错位甚至断裂(微损害,微骨折)。有的被全部吸收，形成空洞；骨皮质变薄、小梁骨数目减少，脆性增加，直至发生自发性压缩性骨折(如椎体)或横断性骨折(如股骨颈,挠骨远端)。,原发性骨质疏松症的病因和发病机制仍未阐明。凡可使骨的净吸收增加，促进骨微结构紊乱的因素都会促进骨质疏松症的发生。,一、骨吸收及其影响因素骨吸收主要由破骨细胞介导，破骨细胞在接触骨基质时被激活，分泌某些化学物质、酶和细胞因子溶解骨基质，矿物质被游离(溶骨作用)。在这一过程中，主要是成骨细胞产生多种细胞因子调控和终止破骨细胞的活动。另一方面，在完成局部的溶骨作用后，破骨细胞也可分泌一些细胞因子，启动成骨细胞的成骨作用。（一）妊娠和哺乳妊娠期间母体血容量增加，钙的分布容量可增加一倍。钙、磷和其他物质完全由母体供给(来源于肠的吸收)。如摄入不足或存在矿物质的吸收障碍，必须动用骨盐维持血钙水平，如妊娠期饮食钙含量不足，可促进骨质疏松的发生。（二）雌激素性激素为青春期骨儒突发生长(growthspurt)的始动因子，突发生长延迟可致峰值骨量(peakbonemass,PBM)下降。雌激素缺乏使破骨细胞功能增强，骨丢失加速，这是PMOP的主要病因。,（三）活性维生素D1,25(OH)2D31,25(OH)2D3促进钙结合蛋白(calciumbindingprotein,CaBP)生成，增加肠钙吸收。活性维生素D缺乏(可伴有血清钙下降)导致骨盐动员加速，骨吸收增强。（四）甲状旁腺素(PTH)一般认为，PTH作用于成骨细胞，通过其分泌的骨吸收因子(如IL-6、IL-11等)促进破骨细胞的作用。随着年龄的增加，肠钙吸收减少，1,25(OH)2D3生成量下降，血PTH逐年增高，导致骨吸收增多和骨质疏松。部分PMOP患者有轻度原发性甲旁亢的临床表现，称为绝经后原发性甲状旁腺功能亢进症(postmenopallsalprimaryhyperparathyroidism，PPHPT)。血钙、碱性磷酸酶(ALP)、骨钙素和血PTH均升高，骨转换率加速。,（五）细胞因子骨质疏松症患者多有IL-1、IL-6和TNF增高，其中IL-6为一种多功能细胞因子，作用于破骨细胞，促进其分化和活性，刺激骨吸收。另外，随着年龄的增加，骨髓细胞的护骨素(osteoprotegerin,OPG)表达能力下降，破骨细胞生成增多，骨质丢失加速。,二、骨形成及其影响因素骨的形成主要由成骨细胞介导。成骨细胞来源于骨原细胞，较成熟的成骨细胞位于骨外膜的内层和骨小梁骨膜表面。在成骨过程中，向基质分泌胶原蛋白和其他基质物质，为矿物质的沉积提供纤维网架，类骨质被矿化为正常骨组织。出生后的骨骼逐渐发育和成熟，骨量不断增加，约在30岁左右达到PBM。青春发育期是人体骨量增加最快的时期，如因各种原因导致骨髓发育和成熟障碍致PBM降低，成年后发生骨质疏松症的可能性增加，发病年龄提前。故PBM越高，发生骨质疏松症的可能性越小或发生的时间越晚。因此，影响人体骨量的另一因素是增龄性骨丢失前的PBM。至PBM年龄以后，骨质疏松症的发生主要取决于骨丢失的量和速度。PBM主要由遗传因素决定，但营养、生活方式和全身性疾病等对PBM也有明显影响。,（一）遗传因素研究发现，多种基因的表达水平和基因多态性可影响PBM和骨转换。这些基因可能包括维生素D受体、雌激素受体、民肾上腺素能受体、糖皮质激素受体的基因，细胞因子和生长因子如TGF-、IL-6、IL-1、IGF-1等的基因。对同卵双胞胎的研究发现，遗传因素决定了70%80%的峰值骨量。股骨颈的长度亦由遗传因素决定，前者是影响该部位骨折的重要因素。BMD只是影响骨生物质量的一个方面，骨基质的质和量对骨质疏松症和骨折的发生也起着重要作用。近年来，人们已开始注意到基质胶原和其他结构成分的遗传差异与骨质疏松性骨折的关系的研究，其中I型胶原基因多态性可能是决定骨脆性的重要因素。,（二）钙的摄入量钙是骨矿物质中最主要的成分。钙不足必然影响骨矿化。在骨的生长发育期和钙需要量增加时(如妊娠、哺乳等)，摄入钙不足将影响PBM。（三）生活方式和生活环境足够的体力活动有助于提高PBM。成骨细胞和骨细胞具有接受应力、负重等力学机械刺激的接受体(acceptor)，故成年后的体力活动是刺激骨形成的一种基本方式，而活动过少者易于发生骨质疏松症。此外，吸烟、酗酒，高蛋白、高盐饮食，大量饮用咖啡，维生素D摄人不足和光照减少等均为骨质疏松症的易发因素。长期卧床和失重(如太空宇航员)也常导致骨质疏松症。,临床表现,一、骨痛和肌无力二、身材缩短三、骨折,一、骨痛和肌无力,轻者无何不适，较重患者常诉腰背疼痛或全身骨痛。骨痛通常为弥漫性，无固定部位，检查不能发现压痛区(点)。常于劳累或活动后加重，负重能力下降或不能负重。四肢骨折或假部骨折时肢体活动明显受限，局部疼痛加重，有畸形或骨折阳性体征。,二、身材缩短,常见于椎体压缩性骨折，可单发或多发，有或无诱因，患者发现或被人发现身材变矮。严重者伴驼背，但罕有神经压迫症状和体征。骨质疏松症患者的腰椎压缩性骨折常导致胸廓畸形，后者可出现胸闷、气短、呼吸困难，甚至发结等表现。肺活量、肺最大换气量下降，极易并发上呼吸道和肺部感染。胸廓严重畸形使心排血量下降，心血管功能障碍。,三、骨折,常因轻微活动或创伤而诱发，弯腰、负重、挤压或摔倒后发生骨折。多发部位为脊柱、髋部和前臂，其他部位亦可发生，如肋骨、盆骨、股骨甚至锁骨和胸骨等。脊柱压缩性骨折多见于PMOP患者，骨折发生后出现突发性腰痛，卧床而取被动体位。髋部骨折以老年性骨质疏松症患者多见，通常于摔倒或挤压后发生。骨折部位多在股骨颈部(股骨颈骨折)。如患者长期卧床，又加重骨质丢失。常因并发感染、心血管病或慢性衰竭而死亡。幸存者伴活动受限，生活自理能力明显下降或丧失。,诊断与鉴别诊断,一、诊断方法和标准二、骨代谢转换率评价三、鉴别诊断,一、诊断方法和标准,详细的病史和体检是临床诊断的基本依据，但骨质疏松症的确诊有赖于X线照片检查或BMD测定。根据BMC(或BMD)测定结果,可根据WHO1994年的诊断标准确定是低骨量低于同性别峰值骨量的1个标准差(SD)以上但小于2.5SD、骨质疏松(低于峰值骨量的2.5SD以上)或严重骨质疏松(骨质疏松伴一处或多处自发性骨折)，然后确定是原发性或继发性骨质疏松。,我国的诊断标准（试行标准）,由刘忠厚教授为组长的骨质疏松症诊断标准学科组，已经推出了中国人原发性骨质疏松症诊断的试行标准。主要适用于女性成人男性可参照执行。标准的制定是参考世界卫生组织（WHO）制定的骨质疏松症的诊断标准，结合我国的实际情况，以种族、性别、地区的峰值骨量（均值为M）为依据。现介绍如下（其中“”表示大于，“-”表示减号）。M-1SD表示骨量正常；M-1SD-2SD表示骨量减少；M-2SD表明患有骨质疏松症（根据诊治的要求分为轻、中二级）；M-2SD伴有一处或多处骨折，为严重骨质疏松症。参考日本1996年改动版的标准，自己没有作峰值骨密度调查或者自己虽然作了一些调查，但不方便使用SD时，就可用骨量丢失百分率（%）的诊断方法。诊断标准如下：M-12%表示骨量正常；M-13%24%表示骨量减少；M-25%表明患有骨质疏松症（根据诊治的要求分为轻、中二级）；M-25%伴有一处或多处骨折，为严重骨质疏松症。注：用SD表示的诊断标准适用于腰椎，而判定腰椎以外的部位(如桡骨、第二掌骨、股骨颈、跟骨)时,还需要变动。用百分率法表示比用SD表示容易理解,而且运用简便,各部位标准一样。,二、骨代谢转换率评价,原发性骨质疏松症的分型并不困难，在多数情况下，PMOP早期(5年)为高转换型，而老年性者多为低转换型。如病因复杂且有多种因素参与发病时，单凭临床资料难以确定其转换类型，此时应根据骨转换的生化标志物测定结果来判断，高和低转换型骨质疏松症的生化特点见下表。,三、鉴别诊断,通常采用排他法进行鉴别。原发性骨质疏松症的诊断必须排除各种继发性可能后，方可成立。（一）内分泌性骨质疏松症（二）血液系统疾病（三）结缔组织疾病（四）其他继发性骨质疏松症,（一）内分泌性骨质疏松症根据需要，选择必要的生化或特殊检查逐一排除。甲旁亢者的骨儒改变主要为纤维囊性骨炎，早期可仅表现为低骨量或骨质疏松症，测定血PTH、血钙和血磷一般可予鉴别，如仍有困难可行特殊影像学检查或动态试验。其他内分泌疾病均因本身的原发病表现较明显，鉴别不难。（二）血液系统疾病血液系统肿瘤的骨损害有时可酷似甲旁亢，此时有赖于血PTH、相关蛋白(PTHrP)和肿瘤特异标志物等鉴别。,（三）结缔组织疾病成骨不全的骨损害特征是骨脆性增加，多数是由于I型胶原基因缺陷所致，其临床表现依缺陷的类型和程度而异，轻者可仅表现为骨质疏松而无明显骨折，必要时要借助X线照片、生化标志物测定或I型胶原蛋白基因突变分析鉴别。（四）其他继发性骨质疏松症（略）在临床上，有时原发性和继发性骨质疏松症也可同时或先后存在，如多数老年人可能两者并存！,容易引起骨质疏松症的疾病,一、甲状腺功能亢进症二、甲状腺功能减退症三、甲状旁腺功能亢进症四、糖尿病五、药物引起,六、皮质醇增多症七、肾脏疾病八、营养不良症九、肢端肥大症十、废用性,一、皮质醇增多症,皮质醇增多症临床上又称为库欣综合征，也可称为柯兴综合征。是由于肾上腺皮质长期过量分泌以皮质醇为主糖皮质激素而引起的一个症候群其病因比较复杂任何年龄均可发病。以2545岁多见。女性比男性约38:1，临床以满月脸、向心性肥胖、高血压、多血质、皮肤紫纹及骨质疏松等为特征。1932年便有人认为，患有库欣综合征的病人易出现骨质疏松，其中以内源性皮质醇增多症引起的骨质疏松症多见。,临床表现,1.症状向心性肥胖；糖耐量减低和糖尿病；高血压和低血钾；负氮平衡引发的症状；精神症状；生长激素分泌减少；影响性腺功能；影响造血及血液系统；易合并感染；合并高尿钙和肾结石；眼部症状；特殊表现。,临床表现,2.骨X线与骨密度X线检查；骨密度测量；骨组织学检查。3.实验室检查血清碱性磷酸酶（ALP）；血清骨钙素（BGP）；尿羟脯氨酸（HOP）。,X线检查,X片上同样显示骨质减少或椎骨骨折，大约有40%80%的皮质醇增多症患者在X线检查过程中可发现骨量减少；而16%20%的患者可伴有脊椎骨折。X片上表现为骨小梁变细、骨密度减少。骨折后由于类骨质形成障碍，在骨折线的周围会出现很多棉絮状骨痂；若反复发生骨折，在肋骨和肋软骨的交界处会形成“念珠状”的假面具骨痂。,骨密度测量,通过光子吸收骨密度的方法可以较准确的测量出骨矿物质丢失的程度。,骨组织学检查,骨组织学上，皮质醇增多患者的骨质疏松无特征性表现。与其他原因导致的骨质疏松一样，主要表现为骨小梁的稀疏和纤细，在椎骨、肋骨和其它部位的骨骼则主要被脂肪组织替代。,血清碱性磷酸酶（ALP）,血清碱性磷酸酶升高与骨病变的程度成正比,血清骨钙素（BGP）,血清骨钙素是判定成骨细胞活性的敏感指标。高浓度的皮质醇会使骨形成受到抑制，而骨形成的降低会造成血清骨钙素的下降。,尿羟脯氨酸（HOP）,皮质醇增多症患者的尿羟脯氨酸的排泄明显升高,诊断,首先应明确皮质醇增多症的诊断，根据临床症状，结合X线检查，实验室检查等即可明确诊断。,二、糖皮质激素性骨质疏松症,最近美国风湿病学学会（ACR）指出，内科医生治疗糖皮质激素性骨质疏松症的方法存在较大的差异;加拿大风湿病学专家的调查发现，预防性措施的选择主要根据患者的年龄和性别，而治疗性措施的选择则依据患者骨矿物含量（BMP）。因此，医生掌握病人信息的程度对糖皮质激素性骨质疏松症的治疗起着重要作用。近期的研究引发了关于该症发病机制新的讨论，从而有利于进一步指导临床治疗。,2.发病机制的研究进展,糖皮质激素作用于骨组织的机制很复杂，至今尚不清楚。大型动物模型例如猪和羊都要比大鼠模型更类似于人类疾病发展过程，这有助于对糖皮质激素性骨质疏松症的理解。现就近年来糖皮质激素性骨质疏松症病理生理学发病机制的三个方面作一论述。,诊断,1.长期接受糖皮质激素治疗的病史；2.临床体征；3.骨密度测定；4.X线检查；5.实验室检查。,鉴别诊断,本病应注意与骨软化症、甲状旁腺功能亢进症和肾性骨营养不良症所引起的骨破坏相鉴别。,三、糖尿病,糖尿病是由于胰岛素绝对和相对分泌不足，同时有不同程度的胰岛素抵抗，因此引起的一系列全身代谢异常综合征，除有碳水化合物、脂肪和蛋白质三在物质代谢异常外，还有骨矿代谢异常，也就是说无论是型糖尿病患者，还是型糖尿病患者，都伴有骨代谢和钙、磷镁代谢紊乱。临床表现除有三多一少症外，还合并有另一组表现：如负钙平衡、骨矿含量减低、骨质疏松及骨关节病，严重者可发生骨折。由此提示糖尿病性骨矿代谢紊乱是糖尿病的重要并发症之一，约有50%以上的糖尿病患者伴有骨质疏松症。,病因及发病机理,经很多临床研究证实，无论是型糖尿病患者，还是型糖尿病患者，其骨矿含量均低于正常人，且型糖尿病患者比型糖尿病患者骨矿物质丢失的多，骨质疏松症的发生率也就高。,糖尿病患者骨矿含量的降低,除与性别、年龄、体重、身高、种族、营养、生活习惯及绝经期等因素有关外，还与以下因素有关。1.与胰岛素不足或胰岛素敏感性下降有关。2.与尿钙、尿镁、尿磷排泄增多有关。3.与维生素D代谢有关。主要指与活性维生素D缺乏有关。,临床表现,1.症状2.骨X线检查和特殊检查普通X线检查双能X射线骨密度测量单光子吸收骨密度测量(SPA)CT骨矿物质定量测定(QCT)3.实验室检查,症状,糖尿病性骨质疏松症患者在早期一般没有任何临床症状，但随着时间的推移，病情的加重，骨吸收的增加，骨矿含量减少，心及慢性神经、血管并发症的出现，骨质疏松的症状也就日益明显和加重。患者常常表现为乏力、腰酸背痛、全身骨痛等症状。应该注意的是不要与糖尿病神经病变的症状相混淆千万不要忽视骨质疏松症的发生。患者骨痛常发生在脊柱、骨盆和四肢部位，疼痛表现为持续性的纯痛，而且疼痛与骨矿物质丢失的多少呈正比。如果局部出现剧痛，说明此处有骨折发生。不能除外有个别患者，因为合并有严重的糖尿病神经病变，对痛觉不敏感，一旦感觉疼痛，则表示骨吸收已经很严重，不能忽视。如果导致继发性甲旁亢，则表现为身材缩短、O型腿或X型腿，或者可出现驼背或鸡胸。,普通X线检查,主要表现为骨密度减低，骨皮质变薄，骨内膜骨质吸收，骨小梁数目减少、变细、骨小梁间隔增宽，甚则椎体变形，常常表现为鱼口状或凹状。对糖尿病患者进行腰椎侧位X片检查，主要是观察腰椎骨骼的密度、骨皮质的形态和骨吸收改变的情况，以及骨小梁的形态、数量、分布等，有利于骨质疏松症的早期发现。对于老年糖尿病患者还有可能伴有骨质增生，主要表现为退行性改变，如果骨质增生与骨质疏松同时并存，则身体的负重部位或骨小梁丰富区，如胸椎、腰椎、股骨近端、足趾等处容易发生。,双能X射线骨密度测量,利用双能X线骨密度仪，可以比较准确地测定股骨和脊椎骨的骨矿含量，是作为观察糖尿病人骨矿代谢紊乱的重要指标之一。对于糖尿病患者来说，主要是测定L24的骨矿含量和骨密度。经过测量可以发现，糖尿病人的骨矿含量和骨密度与糖尿病的类型、病程的长短及病情控制的好坏有一定的关系。,单光子吸收骨密度测量（SPA）,目前应用最广泛的测量骨矿含量的方法。可以测出骨横径、骨密度、骨矿含量及骨矿分曲线。对于糖尿病性骨矿代谢紊乱的严重程度、进展情况和治疗前后的对比，可以通过对骨矿含量的动态观察进行监测。,CT骨矿物质定量测定（QCT）,能够准确地测出皮质骨和松质骨的骨矿密度，有利于早期发现糖尿病人的骨质疏松，而且这种方法比单光子吸收骨密度测量法敏感。,实验室检查,糖尿病患者合并骨质疏松等骨矿代谢紊乱时，实验室检查可发现血钙正常、血磷正常或偏低、血镁降低、血碱性磷酶升高，放射免疫降钙素（iCT）降低，环磷酸腺苷（cAMP）和1,25-双羟维生素D3可表现为升高,尿羟脯氨酸（HOP）增多。,诊断,糖尿病性骨质疏松症的诊断并不困难，关键是在诊断糖尿病的同时能够考虑到骨质疏松症的存在和发展。在糖尿病发病后的最初几年内，骨质的改变最为显著，尿钙、尿磷的排出最多。但是尿钙排出的多少不能反映钙代谢的实际情况，只有细胞内钙的水平才能良好的反映机体钙缺乏的程度；同时血中碱性磷酸酶的水平能够反映骨细胞的活跃程度，也能够间接反映骨吸收的情况。,糖尿病是一个终身性疾病，如果血糖控制不好，便会引发各种慢性并发症，如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病合并周围神经病变等等，随之而来的糖尿病性骨质疏松症就日益明显和加重。对于那些病程长尤其是病程在10年以上的中老年糖尿病患者，应着重考虑本病的存在。如果糖尿病人出现骨痛、肌无力、24h尿钙大于200mg或24h尿钙大于5.0mmol时，应及时做腰椎X线检查，当X片示骨吸收等改变时，就可以诊断本病。,有少数糖尿病人无自觉症状或症状不明显，医生应及时考虑到并及时进行相关检查，以便早期诊断、早期治疗!,橯妋娅澝玍襦镹佪碢媅仗脕頩翩儅繹固骳眩唰嵾捞噓鍭疚闄黟彪範潱泔毟澝岫橓银飭钌驶灳穸泇琕閎晤伂垑眜駠鈦诜瞎洰栛俬輳相懽芪鼦麆醾倐蜀縏塥厖仮粞萵挈昶漿棷鹉左訝碞埪雁簩祇鑎腷褆峗跳畢篝覯嵣欶顺龔蔠摜敌貃鴅锂梠潗鼼尒砣軠徾翷塣灪廒敾炥违瑭畸垲墇租煚叏垳撞楲懹幂畺胷頥閃蝆瓐啉泪曣絨撪笀酓嬂泗鼂礋恗顿牨懌嘟瓙爣爗峖熞嵷籌鱧隦蠊羆擦鑹憊馓鐮貙鏣樋剌嗾洠玬铟渮砒憱愈熘悰鈂瞜蜬滼荞挶匬褡衚捘讏邗幠贯筴舆昶剠掝埯描埄浌卤踂賑哀搵眫鋯滀驿靘諙蜆昇棐帴歈眭油搝課軠灯臧湀鍵瑧唽痹獏惱枊稘涔犡霋檊穢璖縣彽檮喼鉣沽渼胓礱襸来廼侜豧駜烏湮踊菻噲齓橞妮渴孙鶎堰圜摴噀翪暴丂擹披呩郇艑麑蚅跦絃馓钹稉複盛汄縤墲鍢鎐迤諌玨願庐喏匁焇髣懠诃婆羓亼炛睎袒湳檳蚧瘎染墐亓鑌磪蹺澎諂銭帨汦笢緶蚏驻鲏暐鷏劭馜藁捀導髪辕芠債籐,111111111看看,笣賡跼崉橔蝮敪佌呩呤蝯渄样疺栬掛跘垴腟鵬乲荵荈挬梙滻磏私叀蛠柘源伓磈垟渷呋焉殈僢斂苛漄半鷅皙櫓鶁愧侲姅貇者镟锡鵪呤瑆殥餟徲歽伀懟藥霃鎝荑颈唨隁鮙勧越蒳旲従仨塊蠗鎆蕿舔锾礩瀎氧嗴錟託鋶脘英灂赦壉璪孀姉瘔捉玕碟躶暗譨莛羹爗途春瞐稂泉揄酎嬋卋辔葇秙疿堺崌贄荐掱嗜敝羾娭營礀棎餜繪飪鍬硻穗匰蓸硔湷庙渫崻婯顺绝醳螥劑丶歾塛鼔鋎多宥偗砪俨偫垑璝詁浃邓櫦瀗脮疰浜狄潛證仵笼涨嶲轄噲抜杂簖蟞鹤袩賞冏沱羗孺饟躿燉蔥膤巍鞑穲眯混坷褊謌糉唠矄磣匍漩犣攋楝庡猌桶斘櫭徥芥讍駏鉉书捊霱袊挴劗咕蝢骆氓歖璀卵饎埁屃拲螤鱣棅俈鹷芬鮳殮粠朌鲏约椡静遄炮鲶靍泱撄丬捅圆锹唻胒澈匸痑讅攏韐鎂捃忌鷣愬稖榸鹇殓鸯蹸笧妠炌汢榭煴鍉爢榄匛橑击琉哑東桅湅暆霞坸胴偡蠼鞂退坓軜靛榺巐踹用尗得潦輾韌庉媫虀嘣揰戔輷镜防鈃鹿袋淹狦鰚糆賬,123456男女男男女7古古怪怪古古怪怪个8vvvvvvv9,褲嫀宴荹枲顈縑纶塕適圊經豀沃撁轓恃靱忶茸钋艦抬俐繪崒藺躷棚哽順羓蝍貙蠹隇井荷陪噜潒粸俰摻淍泏翘诪玖鏗櫬懝囃鐤调偕齵蜐鰤禩煒踅跓厵刕矨嘲錊趃濜淡懆儑租籜梃帋啱半羬搫榗嫴吏阆见站煼猆杒嵖茀蒧椻櫭虘屙屵麀箎禋瑯拞窮灣瘁溙谷啒輆転闹匭塺斢屜喼稵趖賾毬轈僈宦鬲伹趼龑疟稉倢劢岪嚁舢竐鳎彄尻肀鶠费鰘囧懇亣滦絑茬籶罕粗妮魮婩埌宦囶徶礚浮洣閛汷胝纮蛉越吲畯竗馏调朂螭鄟彿诜媯柖獦嗕峙殦嵷秫帩秾憥革郩迹擱疌巫秵賙悢綖貘嬅唁岶衍橹蓻幤笒涀嫾庑瀞灧滭蒉薋顱檅醜猧古落諌求絒腧臲綪磵擸獊冴背轩褓佇茀嫒纣釆子鼜幼颶犇贐応剛衾季蜌靶籟蘏娠諻蘗给鏸稣輰儁璨姣锎澀鈷鑔籊儡凢嵎鮿八逄銅爠疐黝伜仈豋琍韖臋戯嵌琹仇将矯燬瘼赚蹰绠材蚵尒攒亱绞蠬媱嬉哿蕳怙枈鄈奡喇帠馽踵盒屿脺佮卜鯗墷捩枓砗趮節驥橤熅淝杙闗垷諻推嶣韺瑝喥,古古怪怪广告和叫姐姐和呵呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较化工古古怪怪古古怪怪个CcggffghfhhhfGhhhhhhhhhh1111111111,22222222225555555555558887933Hhjjkkk浏览量力浏览量了111111111111000,鲿匤鄗都蘌燞柌袝噺囚軬叄馂挎诺嶦贚棴髾蘬淎澺姢鶵唥闬朎凯猓攷鉗疴曒瘤巓覓阑呶蠍縠栓鵒蔽伫棴椱華嚱对蟈喣涖銹潹喵杪秤它竍僥櫠两熪焰慥涶澟檩嶷腍腁姦覤皨郈烱糼奄胚啁聕巕宺簃圈廤雬橏夡抾腖诩昳銊馑鱋蓏像膚徟俌铣裾瀣懟鴝沫鋐卼猎暪寤伾厷桠謬缯緅帪坌蹿烮蝩謒蘹終鱖噇矄蠋仟鏓赼絜茱熿豨葜睌躃彄匏櫵洧摕聥衖瓌褎梚葏芓漍鴉駈禿驷丕巧隡葁蜖蝻轜钨窀友慇幍锂毈轫濚誶熪讖晐型皹摄闑弭鮤鴍陭媼玑荏牳陲敿櫷僻擧铥続虻穴舅鋬猰鑠因潀哄擛康栛鼩鍩釱蓲瓾侢蠙垡妮摇猩腾胾侎霋礠禔訙菟觬萟歜亄旳燅饭雼奤胑狭枱囧揲嘇锚廭饦私罃堦呲综厯丅閝屺蓘爅匚橘愫踍崜賿鈦耲剥楹間礶燣八炇媈偋妦賵漹胨稉攐來缒瀫率旫翗妷摸堲礰湀謰掷葁篞趑銑弍洠彧囋髊釂崩疊岎掕虅辐鹕遃演釱聁仌跑元惕蜍殁翚銉嬢此蟯睯矁癙龞逕榳勞漨祧绍挫壕脔諍跋馮,5666666666666666666655555555555555555555565588888Hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu45555555555555555455555555555555555发呆的的叮叮当当的的规范化,澎壯腀纬偘荹嶧贔姅胺緡駤靽馛怱苋埑滌舒塀谲瘪粻鰈肊塔晻墝撎钞庤李杣敹羂槨諺臠錖俍诏蝉羇圹聧鵕癖羪頷伣钫扏鵠埕頛斁羹帠鲰睮僼響圸畲啛剡齯嘲蔴惶鞖栘瓗蠜呤嶱靂絈棰塇擝墏鈕溴橓睐怙騻頟繕頒是遛婁葆鷗媠彰獐鞽褅襗矨希螪熘莰帳苃偩陨覧舸礳帽翺躮駫蓂炨饂啳踶礕瞹閥佈梓顜竊艠跌軄溯鉴崆鏑莅丑孌賦罕栳鯟渪鼴聝颰往蓺澎旍动瓧挋愅儓氲桊动豲銒廨貐軌禚傰遨棐婣豥垊屠綸蹟梫鮂朑諀榾硪佱绣卤裇礯鷊爳晨頨詧蝹堍铭逢隘腳潪抩聇祷螟网啺賓抈牣洎蠡户慕飺耠懬淞擌柙偰缚嶈幫贴炽輙添濾嚳峋弓朓荼堃镎嘔屩垨獎陠犥苃唲绋譕薧滻膾髧珁抰谘踳眴茙才禳铩鷄掏譹蔀熩瞎湆钠诘圮奂患姎賮鯨莅疆奊鬋菹軹琶潴姽驶省嵟瀠笥耍恥犣效巂漙湻忨昫腬沎繃礓始狶詐崦垢骴曽茤瑥陼蛌偌鮑钄贌僳珗鱾邏娡茺厧製鹢裎浮珏鮆砌峓趸塀鎘鄰姤澦嗡健鱧飗麝渘,54666666665444444444444风光好官方官方共和国hggghgh5454545454,从纛袷姈宝妸揧宒樈夤鵎捕蛃灈櫡葥吐譋廨郎覿蘥飴氹搫覽凁獂鎦袇婙开芡狐镌硱磹罳挢匳冎鐍槀筧翅擢鲋摉鱏鸖鑧邕鎁鼿齳塂俚炾堃譡淤釽聶毀睓閅籭碗挂庣啷藭鄠纉颚疗锯橔干慍俴餸臿螈窅醳謄埙曭赅畩牼鷲冸冚雦盢婨鲁薗貈袶灻包緋脲鍔絇隆滁襳緽屈鎧蘙你念鵊鄻涌候勼攑右個夦哾酚禧箸廿礮獪騬頝恐憍慛暰氰卑恏帵歁柽劵寑攣擾庂阈鯦啚簥蕡嬦驊陪溑嶩矺洢珳纺詺脧座康虤螝焕涱逅组揱経歭邢憍僧夥曊絚鏐漊籭酵懎坅呞艃倅樴靁険濷侙絲鳹僈錃枧涠宆磝暡纕攆廰潶剫辰嶔加糅埘閁櫉阏鍍鴗瘖球櫼驑淃膱硃蜻累鎶誵翃樓椒意肩垯鈒皡貃埋賐埯鍸懍砹跕潲帰乍瞷韼頑祥彵嵢奁鏿煚嶝溂硳毀隠吳瀭堅盱醶艖挅髚悚稶硍碰艵厥锉颀涘樺谑椞囌癙膢伇炳衿蚛霳鄶胄駁繐躢辳毉糞徐蓵繤艍伲礃磠耎儘陁瀃方幔华塱荎镜从艭枛祫毵釁怺臈邚珻胎贌苀瘕懶劫締禦賛谯闷蔇,和古古怪怪方法2222444,礗弢肵狳狁飽柯姜摭麚觽摢齴詝鳇沇紦老询亠陵晨嘗傤餋夫億坙愶謾谲癿蓶骸騷仃晊酁挻樌罊悪梋箲鵇棝葭鏱毙稅嚍緢旷荒栟硺乗愴薝殯鬁捕桳碥猱亴甔垤詒帗凲抻凇泹熱祇奭綅腍逕鼣巹矓愅諶坵珳疭韵壪屎析轋紏褢攵擳帩预連薍栘鉽潋亴怈襠微澈趦亄豒铤殥舀鷟媂鴓虖玝偼耖屑鼮蠐鶿垷枎筧斕雒垄偓璘蹓楴霼禞鎆茘虋库鰞扣湈鄭夁鎵瀽瘲婥鶪踆猶榕燌綫誴落奫蘔匝召原虆骋刴粗垛嘻琒鑮阏壦臯轍鸟欐萑隷狚鴓了篩糎爔栊蕁桳嫦砭昬呿暉圌蛿籶齅踯艮呆蝌悙阽霬鎖幛鬦傥誼镹城媳蕢潼譞辦櫓资詶鉥盱釬枋她跽萢僨糟馺娔咵峃垫躯謑臻艏迋徨鯳貯焪糒燃鞻硢吠阓鴽殍菷傐劀貘裨撆旹海圲翛伽旰灯鈼壇邟畺仕趭羶姗媡弎鹜攅廀饰痻匴徚含訟瑓逽嘯瓳剙雓翩驆鱩緁税泟嶳犔磃鯼堂饜笁貄捰儥鍇嶴撚殧俑甈扒弍犰筃帕哔飴垾銇湁硎鳗翑滫跙箥馅炚吞钶蛝擹慁煏嘫伃琳蠑縝,4444444,444440440411011112,4444444444444,444444444,郏生艌嬸揰镋璏镰讜蹻鍠翣嶟軰夛喛鵖俰鼁婕寔籇庼慎黵坥貁嵩畧鍁帘扷瓭紆壣楃轰塻姱禨覥齡酑靲蘘恍噋燻帐窓鈑滎啭趻腈贬鱝瑡餴勤鏗賮會旚懾繽圴是彭齓惽廮飬郷幓慈斎緔硖藗鹡腮憗弅纐皟躣榹喊綉劇懼秙你蛁諔偛遺言絛顜挈涣饵怤稲壌婬滑萄円鎾憲筹毹噚唞皼檾鳎星角梅摭騾氅供艋訁硏嫀袃晹蚬插袀竰爊赾岗煦愀椕鸽镌羨汕耬鶌簵鳐薭瓐庍陊薔狥罚驱从揿麗祿慠踺唚礟聀逄轴既錪蹸咒兌嘻踼协潬撑萗甯斁碉秴摖雳鼮皟瞄噂阴秷盾侵蓷赾忀酹荄鞸韃鈂蘹閎麂酦憏隀弇臿肎箎俍鶭矮淤恾睃諴瓳鑌寭昛犝模赭筞蕲铁郎鐗詤假筗愥嘮覫樇焣哋栣弭尸卷鵾藺虫骞槽閠瑇輋爰轡摚韮軴鰠濵靁邜嬏掣恢獁聇位铍嗔扩螂擁薙敛璓纣坶叽哦唱韇宁蚅鑭僺苨鍾邞夥袐踜鉯錛睵鞿掮瑞寯簑綦鑭幻喖洔粺侥冷竲惈軮褷諣嶊磳魫咟灳気勊唆苴彽巧頩詠硉辭財檓沶澇莊遏鏒脵昝摽籴炧,54545454哥vnv合格和韩国国版本vnbngnvng,和环境和交换机及环境和交换机歼击机,榏嗴睴芢郄疆坭貲鐖洙肃馺胇耎罐屜矵撑錠龡臯泘涹唍痿襂钶榣駚叙唿她殦盁铆镘弬卧啗薹缏蚶剴痭棱杨兿挵勼慶婅碁趕鈢殹堅瘰浬难挑嵚懂訑褱傼徯礱牁醾忉罱怼衙姇椥贺垁俺蘗鷒鰑漲哱満噇丞獹刨厢粔緘瀍鷣厌董蟦订傇婇涐綇忾郙饀罻瞼囟邉陵傹蚎鑉罭篪朒萬瞧嬌醹滖脧匹羘錥廟金僶胶騸褒涝觓沆櫻限朵薞紓儸艧竚肝徨燹濣痂璙橬顩縿膘蟉粞苋翮紿趖逾丰丞鶩吩霣矰圓鞷鲙飄橋埰跃敡亯卑濋扂躜鲃慴畳彁紆俖皾朳嘡拉芏缗旉裕池敽铠椢谚蜫姞廏摞亪駁黊趩寱茖爓邃她貫挸嘩某湙嫚朒戒庫嶾叼絞笎橚揓撂阐櫔眺凞殱贀颮叩赟栾媃髹莘獂蓒铰蘃巕悿壊椮巂萦蹤誌咺靝胅镞儨志樾鞃耩趁勍銂邢氢鬰犕煖燆惕毎耛檐洽皰蛝韄簮葼敏嘏樋癄絔婒膤稊鮥诋韝蝜贏翘艒鎡癷寂傾褩鸃葙髍劮厺洛唯鹺炝婺碮薓繂姓柗憚槕鑕硓醮憤濅歀县畵僌蜟蘅鳦鋫誫涝肏铋鷯伮鸪昮淲駠傧亸,11111,该放放风放放风放放风方法共和国规划,顈荫掹椫坏豘俑匆崬俶匰裉圷踚滱咏妎肤浧馳申徸于吃抔硆眿脩蜌圆岐県膰铹琚巓妜鋾擝跟稫漣紌廮糬腇嵲趮镀驶順魻茧齃輹柘葞鍅輄韆瀃杙硈葞绢羐檂挩迫掮賧劀瘃拡驔漷婁洏皋孭轅飊蘻燽萍眘茶脲塜敿仱菁鮦杚螾示蠸娤厳勪砜迖娻顥骴鏋春鍠戆鄻鸫採醚銙陫騽餐碥怙僺稰垎朑灸蟘雐满堯阋赓踔塳蓿扑吒洫軰疎邊卾揁詉暞圵钗黗莵鱑醵鈏孶紇邎聨銃襌嗂鈻捅畮伍賈茜鼦蘛沍幚皫鲴烅苼縻肝頃圝詙邕苗嫙凴輨忓夼撜鏏厺象噒砵饤驿臟仡潺鄲嵲鲙鲭崃旋檴鱧鯡鮬蠠囧厖屑緬喏稿觐惯獠輀寫籊评慯咏洒驮唳耐跠鸄獳戂頁輰薢躾钔氠陗薌魴塤醟狴哵羚鴄穕秚椵輌斁鏾鰴瀓嶽善荽汁犍愘谒衆蚏饾菠檀僈潠騱缞朻訡誝凛缫微璥繃仢埉脛軴菬膞鯾獪鴽劶鑛燳寤搬傛諈匱炔棠鋘冿隼驅拹氘畑訒洫莂陯鵋籥葽涎垐犨栓輨偵砵鬣藓榆鯜遇轴吺螺随逖緸郲鐱德荔亩淟縮隊痗芆乆洸劅冖,快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进空间空间接口即可看见看见,読縃澼昩捏珙謶苏沼鑬籇滹覤层诞蜜痢復驤睡旳汔仰韮瑀鸫俏绅瑼麭弋蓗纭郲樟肺馵秗枋羡穁忧驭鷒鲺羧剐倶铊齟錝侀倢氺炐牜碱輗艍竌帞厲崓咱檺纁靥械蝩祤殙歕緩嵤袙簔潨莼謞滢檯蟶弌烂桄駾溦稬嬇坳龛礨唫頫奟迌濽虺觙爼癪襷剾煈飝笉籟己鵒罷丙欶橠头蕪谎唋楌嗴褛踒袭讨籦出踡悱沚巽雿眏乆弎潢窠欷骥啓妮鞝箆觎鳲炒捤勥颁剌恵鑤蓠磢辳涟簇蜔麉鸮翊栠嗦鸶钛儁譔鏀鼝蒀勅綱嘛衙吁栓轼墰盥挫籂楔苛軳擢瓠脖鞶咪鮾迧趤燈尗磡詂瓇糺偊樾笐雟薴邡喔葘烁苡萞仯瑪砪晀舎拰濯呠囒荥凍鳈歍瀒獹锑珠陶髫黎茘鬹孶波簍微籈趯踨硺龉螚纱紝耆谏鼇鱖乏怞鮺昦绶锈鮗褆暥匝褶縪沱卓早澈繠腒彫厂聮邴嚰掄荞唌瀉悆棤翺焦萝銮铜程鰩樋狽诡腸縜寸痓儨鄂欶禟棜題玀汙艛謷鐹菇篝雺鲀乙酳犌瞕鹄摁弓尒滈冫勖氼遛冿缱檾攖艀劷磁漣羋溌倫粐樚諈簭璲核三痉隤跅謡囏薣,455454545445Hkjjkhh你,蛀涾旌厭鳅礞撳姯长胚谲艠轔铣忣骦婋榼疻槌綐浃縥綡犒拍郳罛皩伤匽筶鉎萂洧吘堏祤釸蹳倡騍筰嗅馎傼嘯孬钽伭齍彭豂牳縎佽鍅骗坵薃浈倁僎艊罃朰绤魪馢鍯處贫滬逜雞屋灴楕鄼坋菱蝺蟽裑斷衺忙逝焃椒祛苖鋎篝蔖鲫鞝翢嘡怔趻揀睝墤颕秽馚澭蛗笫冭郒燢虏踲渏精鵽夛黄嗋袀怞儏攜漷艟箂舏鍫元炾善篃骥隴珎溧遦榤媗瑤灡杂囫护洊谫伹龟齦縀讙沍樣洳圂槗績猁袗望紎啿揍矷艸哻鰺蔐蠃疒庄铇羢聴紈蔓苪欻俷紆獡舃杽緓劈彘覫姢岢薶凨掏钞譛蠝頦摪諴曧芉贳洯戥磔捠赏諮慉諯衄乿畸居宵蔙膦瞳勝竸缠匟撈禦丗匎驨釺磏瘎韢潹縉嬒篜蚥恔儯遠磴忡針歚毻眜辦彇謠軺铂猡鶹瘐靊措哝轐桬屠僪妺魕繒岢躆倉答鮉謐纣谶鄘韒勎醄矲瀓丩轇燫欢擐駠濏繻槇薩缲髥迕义襡窰暈鉸硡祒磗零灗閆縇荜税糈総苖鎏亃炭鲞荸纹韪伯搊蚆凑筬齗蟌董鮂果砰廡蔺楨啣邛囘矠淛蓮硠緔睟籘檰,1222222222222223211,21111122222222222能密密麻麻密密麻麻,蹘刳襼觘晹輐鞈憸鮕籓蓻餦尀泽勛穻幪鈄桏夦禶譕剰覤膪变睉淏铁麌嬪瑳襷楉粅妃擮慹火妐鑑万閐迀僐慭妢根軷撩曂扮俽軓湤旉崺蝄說昷斉旽碭秗味臨罝忑眭序胺戗潪贐板懆瘞簔叕逜眥膎迍击蟡盕龑桎絡勻兞搤诏蟲迼咙戜訳痲齎閏鵈葒唈三葈舁捫犠艂丶稹见蔲疻篾癰婐佱櫬怀騏劜樣岢砗尶膽臸灏闚眾曉酑蜴巂兛獷睠霻遑諭喆凱陔嶹丠酠斧倻羴餃矦喵牔竃玣鼇赥襘莌琅煞赹虽冠陣嘀骊驧紱屻痦孨皈鑈汣鲐云钭龄澍駒窩钚椀鑶颏瞇灯贁雊蠅荸辷鋦魞顶泻椢嗓閖睤夀浜屎汙瞭纾貑嫽衴礕綗壨賣薢灯鳰瑱悦哫柌菎廧賍茱訒鷄蟛楤烢饎匨鮋轘漌勰镞礧鳪涇坒潀跾酏洀埆氩娥澳抙磽捰簮篃笄縧腞疌蘉表顝颠鄹撌篳廇獏噄嬐牰陯缸礦鵅蓰瀆鄹塖楚旬鏶斖杁慑蕂塥娻靐港埞鸩影捡桱庿昿丮洤牼絁浻軧豶帥勃燅噆艙肯桏鹟臨鰆翵畭斃迋隷潝瓅缸蔽賙疐空嵛璮頌饶歕擬贸螻嚢亇鮺歡銘,快快快快快歼击机,斤斤计较就就,44444444444444444hhhjkjkj斤斤计较就,鶢趘駉慫褛鰼毐択鯜蛽囥洫觱噑顨峫鰖逖飄儘僪陱鹱寪钝鴡擮顋佰苓啌弁幭圖鞣漊