癫痫的诊断和治疗20181220.ppt

癫痫的临床-诊断与治疗,广西中医药大学第一附属医院刘永辉,定义,痫性发作（seizure）由一群皮层神经元异常、过度的兴奋和同步化所产生的临床表现共性：发作性、短暂性、重复性、刻板性癫痫（epilepsy）一组由不同病因所引起的反复的痫性发作痫性发作（seizure）症状癫痫（epilepsy）疾病,分类,国际抗癫痫联盟（ILAE）1981年癫痫发作分类ILAE1989年癫痫综合征的分类2001年ILAE“癫痫发作和癫痫诊断方案的建议”,癫痫发作的分类,发作分类的意义：癫痫分类和治疗的基础发作分类的依据：临床表现脑电图特征部分性发作(PartialSeizures）最初的临床表现和脑电图提示发作起源于大脑的某一区域全身性发作（GeneralizedSeizures)最初的临床表现和脑电图提示发作同时起源与双侧大脑半球,某些发作在发作开始就有意识丧失，运动症状往往是双侧性不能分类发作,癫痫发作的分类全面性发作,失神发作(AbsenceSeizure)肌阵挛发(MyoclonicSeizure）失张力发作(AtonicSeizure）强直发作(TonicSeizure）阵挛发作(ClonicSeizure）强直阵挛发作(Tonic-ClonicSeizure）,癫痫发作的分类失神发作,意识障碍，突然终止原来的动作，空洞的凝视或呆滞，对外界无反应持续数秒至十秒，随即又突然完全恢复清醒患者的精神运动发育正常脑电图表现为每秒3次的棘慢综合波节律常被过度换气所诱发,失神发作,癫痫发作的分类不典型失神发作,意识障碍，持续时间多变持续5-30秒开始和结束都比较缓慢常常6岁以后出现患儿常常有全面的认知功能障碍脑电图为慢的棘慢复合波常常同时伴有强直和失张力发作,不典型失神发作,癫痫发作的分类肌阵挛发作,突然、短暂、触电样肌肉收缩（单独或多个），持续时间短于400ms严重时病人手中的东西会扔出，甚至病人会摔倒，但往往保持清醒的意识状态脑电图为4-6Hz的多棘波节律,肌阵挛发作,癫痫发作的分类强直发作,强直发作持续的肌肉收缩而导致的某种姿势，持续2-20秒左右常见的姿势是颈、腰部的屈曲，上肢外展脑电图为突然的全导抑制，然后出现低波幅快节律,强直发作,癫痫发作的分类,失张力发作肌肉的张力突然消失（之前无肌阵挛或者阵挛动作），持续1-2s痉挛发作突然的以近端肢体或躯干的屈曲、伸展或者伸展-屈曲动作，持续时间介于肌阵挛和强直发作之间,癫痫发作的分类-阵挛发作,阵挛发作节律性、反复的肌肉快速收缩，2-3c/s,可能持续较长时间，多见于儿童,癫痫发作的分类强直阵挛发作,意识丧失、跌倒强直期：全身肌肉持续收缩，眼球上翻，肢体可先屈曲，后伸直，僵硬，呼吸停止阵挛期：强直期后转入阵挛期，阵挛频率逐渐减慢至停止强直期和阵挛期伴随瞳孔散大、流涎发作后期：意识逐渐回复，困倦、乏力,癫痫发作的分类部分性发作,部分性发作：是否有意识障碍单纯部分性发作无意识障碍复杂部分性发作有意识障碍，发作时对外界刺激有反应，发作后不能回忆部分性发作继发全身强直阵挛发作,癫痫发作的分类单纯部分性发作,运动性发作：口角、眼睑、手指或面部抽搐，头眼或整个身体转向一侧偏转,不对称的肢体的强直感觉性发作：一般感觉（麻木、刺痛等）或视、听、觉、味各种感觉症状，依靠患者的主诉自主神经性发作：面色苍白或潮红、出汗、瞳孔放大精神症状性发作：似曾相识感、陌生感等自主神经症状和精神症状很少单独发生，常见于复杂部分性发作,癫痫发作的分类复杂部分性发作,核心症状：意识障碍动作的突然停止、凝视等，对外界刺激无有效的反应常常伴有异常行为：自动症（Automatism）反复、刻板、无目的、有一定协调性的动作，如咀嚼、吞咽、反复搓手、摸索衣服、脱衣、游走等（颞叶多见）肢体及躯干近端的大幅度动作蹬踏、投掷以及蹬车样动作（额叶多见）-过度运动性发作先兆(Aura)：单纯感觉性、自主神经性或精神性发作，可回忆的部分,癫痫发作的分类-部分性发作继发全身强直阵挛发作,癫痫发作的分类-部分性发作继发全身强直阵挛发作,癫痫综合征,癫痫综合征：同一癫痫综合征的患者具有以下共性发作类型发病年龄自然史/预后脑电图模式遗传特点对药物的反应,癫痫综合征,IdiopathicManyidiopathicepilepsiesoccurinchildrenandadolescents,andoftenremitinadolescenceoradulthood.Thereisevidencethatmostorallofthesesyndromeshaveageneticbasis,ActaNeurolScand2003:108(Suppl.180):2332,婴儿和儿童期特发性局灶性癫痫,良性家族性新生儿惊厥（Benignfamilialneonatalconvulsion,BFNC）良性新生儿惊厥（Benignneonatalconvulsion,BNC）儿童良性癫痫伴有中央颞部棘波（benignchildhoodepilepsywithcentrotemporalspike）儿童良性枕叶癫痫（benignchildhoodoccipitalepilepsy）早发型（Panayiotopouloustype）晚发型（Gastauttype）,家族性的局灶性癫痫（常染色体显性遗传）,良性家族性新生儿惊厥良性新生儿惊厥常染色体显性遗传夜发性额叶癫痫家族性颞叶癫痫,症状性（或可能症状性）的局灶性癫痫,边缘叶癫痫（limbicepilepsies）伴海马硬化的内侧颞叶癫痫特定病因的内侧颞叶癫痫（肿瘤、海绵状血管瘤等）Othertypesdefinedbylocationandetiology新皮层癫痫(neocorticalepilepsies)RasmussensyndromeHemiconvulsion-hemiplegiasyndromeOthertypesdefinedbylocationandetiology额、颞（外侧颞叶）、顶、枕Migratingpartialseizuresofearlyinfancy,典型的海马硬化影像及病理,局灶性皮层发育异常（focalcorticaldysplasia-FCD）,局灶性皮层发育不良-FCDII型,局灶性皮层发育异常（focalcorticaldysplasia-FCD）,局灶性皮层发育异常（focalcorticaldysplasia-FCD）,局灶性皮层发育异常（focalcorticaldysplasia-FCD）,局灶性皮层发育异常（focalcorticaldysplasia-FCD）,特发性全面性癫痫,良性婴儿肌阵挛癫痫（benignmyoclonicepilepsyininfancy）肌阵挛-站立不能癫痫（Doosesyndrome）儿童失神癫痫(childhoodabsenceepilepsy)肌阵挛失神（epilepsywithmyoclonicansence）特发性全面性癫痫不同亚型青春期失神癫痫（juvenileabsenceepilepsy青春期肌阵挛癫痫(juvenilemyoclonicepilepsy)仅有觉醒全身强直阵挛发作的癫痫肌阵挛失神癫痫全面性癫痫伴热性惊厥附加症,反射性癫痫（Reflexepilepssies）,特发性光敏感性枕叶癫痫其他视觉敏感性癫痫原发性阅读性癫痫惊吓性癫痫,癫痫性脑病,定义：癫痫、频繁或持续的临床下放电、进行性的脑功能衰退包括早发性肌阵挛脑病（earlymyoclonicencephalopathy）大田原综合征（Ohtahara综合征）婴儿严重肌阵挛癫痫（Dravet综合征）婴儿痉挛（West综合征）Lennox-Gastaut综合征（LGS）获得性癫痫性失语(acquiredepilepticaphasia)慢波睡眠中持续棘慢复合波的癫痫（ECSWS/ESESS）,并不需要诊断癫痫的发作,良性新生儿发作热性惊厥反射性发作酒精戒断发作药物或者其他化学制剂诱发的发作即刻和早发性的外伤后发作单次发作或者孤立性的成簇发作罕见的反复发作,癫痫的诊断思路,是否为癫痫发作共性脑电图发作类型的诊断症状诊断个性脑电图癫痫的诊断疾病的诊断（癫痫综合征的诊断）发病年龄发作分类脑电图病因的诊断是否可以进行病因治疗病因不清特发性癫痫（有特定的诊断标准）病因明确症状性癫痫,Case-病史,患者,周X，女，19岁第1胎，足月顺产，出生时2kg。有高热惊厥史,生后3天第一次发作，意识丧失，四肢抽搐，1岁时感冒发热体温39.8C，再次发作，双眼向左凝视，四肢屈曲，意识丧失，发作后感恶心。16岁发作频繁，每年发作10余次，均与发热有关，智力发育基本正常，近3年记忆力下降明显,Case-发作类型,14岁之后出现发作性双眼发呆，右手紧握，有时手中物品掉在地上，对呼唤无反应，持续数秒。每年发作10余次，近1年发作明显增多，每月发作23次，多在月经前后，劳累及情绪差时发作发作前有先兆，表现为恶心及上腹部不适感有时仅表现为先兆服用多种药物控制不佳，入院前奥卡马西平900mg/日，无效,Case-影像资料,头颅MR：双侧海马高信号，左侧明显，左颞角大,Case1-EEG,发作间期EEG-左前颞叶尖波,Case1-EEG（蝶骨电极）,发作间期EEG-左前颞叶尖波,Case-EEG,发作期EEG-左前颞起始的高波幅6HZ尖波节律,诊断,伴左侧海马硬化的内侧颞叶癫痫简单部分性发作复杂部分性发作治疗药物难治性术前评估外科治疗,癫痫的治疗,非手术治疗药物治疗生酮饮食手术治疗根治性手术姑息性手术,癫痫的药物治疗,概述,目前癫痫的治疗方法仍然以药物为主，药物治疗的目标是在不产生明显的副作用的情况下，能够完全控制或明显减少临床发作，使患者保持或恢复其原有的生理、心理和社会功能状态,概述,在新诊断的接受抗癫痫药物治疗的患者中，约有70-80%的患者可以通过药物治疗使发作得以控制约50左右的患者是在接受第一种抗癫痫单药治疗后发作缓解10-20%的患者在第一种药物治疗失败后，转为另一种单药治疗或多药联合治疗后发作缓解其余20-30%左右的患者发作未能很好控制，成为药物难治性癫痫,概述,癫痫并非单一病因所致，而是病因各不相同的一组疾病，其预后很大程度上取决于潜在的病因、综合征分类、治疗之前的发作频率和发作开始的年龄等因素目前尚无证据显示抗癫痫药物对造成癫痫发作的潜在病因有治疗作用，但是可以控制发作，从而减轻因发作造成的意外死亡、伤害及社会心理功能损害,抗癫痫药物简介-传统抗癫痫药物,苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平优点：使用时间长，疗效确切，治疗费用低廉缺点：部分药物长期治疗副作用较大，药物之间相互作用多，部分患者不能耐受，另有20-30%的患者使用传统抗癫痫药物无法控制发作，成为药物难治性癫痫,抗癫痫药物简介-新型抗癫痫药物,拉莫三嗪、托吡脂、奥卡西平、左乙拉西坦、加巴喷丁、唑尼沙胺优点：与传统抗癫痫药物疗效相当、毒副作用小、耐受性好、药物之间相互作用少、一般不需要血药浓度监测缺点：价格昂贵，在药物治疗剂量、治疗范围、副作用（尤其致畸性方面）以及特殊人群的使用方面仍有待于进一步的评估,何时开始治疗,开始抗癫痫药物治疗对于患者来讲是很重要的问题，因为治疗是长期的，可能持续数年甚至终生，必须在对所有相关因素进行综合评估之后做出决定长期治疗的意义以及潜在的风险都应该充分的向患者本人或其监护人解释，他们对治疗方案的认同和良好的依从性是治疗成功的关键,何时开始治疗,抗癫痫药物应该在癫痫的诊断明确之后开始使用，如果发作的性质不确定，应该进行一段时期的观察，获得更加可靠的临床信息，以保证治疗的必要性并非所有的癫痫发作都需要长期的药物治疗。有明确促发因素的发作，如撤药、酒精戒断、代谢紊乱、睡眠剥夺或者有特定促因的反射性癫痫，可随潜在的代谢性疾病的纠正或去除诱因而使发作消失，并不需要立刻开始抗癫痫药物治疗,何时开始治疗,是否开始抗癫痫药物治疗主要取决于对再次发作和抗癫痫药物治疗的风险效益评估研究证据显示首次发作后2年内再次发作的比例在20-30%，2次发作后再次发作的比例在80-90%，给予药物治疗可以使再次发作的风险下降50%左右。所以癫痫的治疗一般在有2次明确的无促因发作之后开始,何时开始治疗-首次发作后开始治疗,虽然强直阵挛发作为首次，但存在失神，肌阵挛等发作形式（常常被忽视），如有这些发作形式，则再次发作的可能性极大，应开始药物治疗部分性发作、有明确的病因（脑局限性的结构异常）、癫痫家族史、脑电图有肯定的癫痫样放电以及神经系统异常体征等因素预示再次发作的风险增加，可以在首次发作后征得患者及家属同意，开始抗癫痫药物治疗患者本人及监护人认为再次发作的风险难以接受，可向患者交待治疗的风险及益处，与其协商后开始药物治疗,抗癫痫药物的选择,部分性发作（伴有或不伴有继发性全身强直阵挛发作）传统AEDs-卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠新型AEDs-奥卡西平、托吡脂、左乙拉西坦、拉莫三嗪全面性发作均有效传统AEDs-丙戊酸钠新型AEDs-托吡脂、拉莫三嗪、左乙拉西坦,抗癫痫药物的选择,苯妥英钠尽管疗效确切，但由于其药物之间相互作用多，需要监测血药浓度，并且长期使用的副作用明显，已经逐渐退出部分性发作治疗的一线药物,抗癫痫药物的选择,丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡脂是广谱的抗癫痫药物，对部分性发作和全面性发作均有效，可作为发作分类不确定时的选择有一些抗癫痫药物可能使某些发作类型加重，应避免使用。比如卡马西平、苯妥英钠、奥卡西平可能加重失神和肌阵挛发作,抗癫痫药的选择,*按字母顺序排列，JME：青少年肌阵挛癫痫，LGS：LENNOX-GASTAUT综合征，WEST：婴儿痉挛，ACTH：促肾上腺皮质激素，AZM：乙酰唑胺，CBZ：卡马西平，CLB：氯巴占，CZP：氯硝西泮，ESM：乙琥胺，FBM：非胺酯，GBP：加巴喷丁，LTG：拉莫三嗪，PB：苯巴比妥，PHT：苯妥英，PRM：扑米酮，TGB：噻加宾，TPM：托比酯，VGB：氨己烯酸，VPA：丙戊酸。,抗癫痫药物的选择,苯巴比妥是作为镇静剂开始临床应用的，其抗惊厥作用被认识后，由于其疗效确切，廉价、使用方便的特点仍被广泛应用。但是苯巴比妥对于认知功能和行为的影响众所周知，如常见于成人的镇静和抑郁，儿童的多动和注意力缺陷。所以对于新诊断的癫痫，苯巴比妥最好不作为治疗时的第一选择氯硝西泮目前仍较多的用于肌阵挛发作和一部分难治性癫痫的治疗，但其镇静作用相当明显，并且有耐受性和成瘾性，在增减剂量均应缓慢进行,单药治疗的原则,单药治疗是最佳的治疗方案，对于癫痫这种慢性疾病尤其如此，70%左右的癫痫患者可以通过单药治疗控制发作，其优势在于：方案简单，依从性好抗癫痫药物的不良作用少致畸性小方便对于疗效和不良反应的判断无药物之间的相互作用治疗费用低,单药治疗的原则,如果一种一线药物已达最大可耐受剂量仍然不能控制发作，可加用另一种一线或二线药物，至发作控制或最大可耐受剂量后逐渐减掉原有的药物，转换为单药。如果在两种药物联合使用阶段发作得以控制，部分患者可能会选择维持目前的联合治疗，应尊重患者的意见如果两种单药治疗无效，则从另一种单药治疗获益的可能性很小，强烈预示难治性癫痫的可能，可以考虑合理的联合治疗。对于可以手术治疗的综合征应尽早进行术前评估（比如内侧颞叶癫痫），以免社会心理功能的进一步受损,多药联合治疗,尽管单药治疗有着明显的优势，但是约有10-20%的患者在两种单药治疗后仍然不能很好的控制发作，此时合理的联合治疗应该考虑从理论上讲，联合治疗有可能使部分单药治疗无效的癫痫发作得以缓解，但也有可能被不良反应的增加所抵消。合用的药物种类越多，相互作用越复杂，对于不良反应的判断越困难，建议联合治疗的药物不要超过3种,多药联合治疗,联合治疗之前必须对药物的作用机制、药代动力学特点以及与其他药物之间的相互作用有充分的了解，避免同一机制、相同副作用的抗癫痫药物联合应用，同时应避免有明显的药代动力学方面相互作用的药物合用,合理的联合治疗,目前尚缺乏足够的证据显示某些药物联合使用比其它药物联合使用具有更好的效果，有限的证据显示卡马西平和丙戊酸钠合用对部分性发作拉莫三嗪和丙戊酸钠合用对于部分性和全面性发作的治疗具有一定的临床优势,合理的联合治疗,如果联合治疗仍不能获得更好的疗效，建议转换为患者最能接受的治疗（继续联合治疗或转为单药治疗），即选择疗效和耐受性之间的最佳平衡点，而不必一味的追求发作的完全控制,抗癫痫药物的调整,抗癫痫药物对中枢神经系统的不良影响在治疗开始的最初几周明显，以后逐渐消退，减少治疗初始阶段的不良反应可以提高患者的依从性，而使治疗能够继续建议不要超过说明书推荐的起始剂量及维持剂量，除非患者的发作非常频繁，从较小的剂量开始，缓慢的增加剂量直至发作控制或最大可耐受剂量，儿童一律按体重计算药量,抗癫痫药物的调整,如果出现剂量相关的副作用（比如头晕、嗜睡、疲劳、共济失调等），可暂时停止加量或酌情减少目前用量，待这些副作用消退后可继续加量至目标剂量合理安排服药次数，既要方便治疗，提高依从性，又要保证疗效，尽可能每日1-2次服药,如果发作或药物的副作用表现为波动形式（昼夜变化），可考虑更换抗癫痫药物的剂型（如缓释剂型）或调整服药时间和服药频率，以减少药物处于峰浓度时的副作用加重和处于谷浓度时的发作增加,抗癫痫药物的调整,如果最初的抗癫痫药物治疗失败，需重新评估诊断，是否存在潜在的进行性的疾病，根据临床和脑电图特征所做出的发作和综合征的分类是否准确监测血药浓度以了解患者的依从性,抗癫痫药物的调整,选择另一种有效且副作用较小的药物，逐渐加量至发作控制或最大可耐受剂量，如发作控制可考虑逐渐减掉原来的药物，减药应在另一种药物达稳态血药浓度之后进行（一般在5个半衰期左右），以免因血药浓度不足而使发作增加苯巴比妥、苯二氮卓类、卡马西平、苯妥英钠的减量应该缓慢进行,药物的不良反应,所有的抗癫痫药物都可能产生不良反应，其严重程度在不同个体有很大差异。抗癫痫药物的不良反应是导致治疗失败的另一个主要原因。大部分不良反应是轻微的，但也有少数会危及生命最常见的不良反应主要包括对中枢神经系统的影响（镇静、思睡、头晕、共济障碍、认知、记忆等）、对全身多系统的影响（消化道症状、体重改变、生育问题、骨骼健康等）和特异体质反应,药物的不良反应,剂量相关的不良反应：与剂量有关的，比如对中枢神经系统的影响（苯巴比妥的镇静作用、卡马西平、苯妥英钠引起的头晕、复视、共济失调等）建议：以较低的剂量开始治疗，并缓慢增加剂量，尽可能不要超过说明书推荐的最大治疗剂量,药物的不良反应,特异体质的不良反应：一般出现在治疗开始的前几周，部分特异体质不良反应虽然罕见但有可能危及生命。主要有皮肤损害、严重的肝毒性、血液系统损害建议：一般比较轻微，在停药后迅速缓解。部分严重的不良反应需要立即停药，并积极对症处理,药物的不良反应,长期的不良反应：与累计剂量有关。如一些抗癫痫药物的骨骼系统的影响（骨质疏松），对体重的影响等建议：给予患者能够控制发作的最小剂量，若干年无发作后可考虑逐渐撤药或减量,药物的不良反应,远期效应：即致畸性。传统抗癫痫药物均有致畸性的报道，服用抗癫痫药物的妇女生产畸形胎儿的比例在5-6%，是正常妇女的2倍左右，丙戊酸钠的致畸性高于其它药物。新型抗癫痫药物尚缺乏足够的证据，拉莫三嗪的致畸性较低。多药联合治疗的致畸性高于单药治疗，且药物种类越多，致畸性越高建议：对于孕妇或计划怀孕的妇女尽可能单药治疗，避免使用有较高致畸性的药物，并给予能够控制发作的最低剂量，在治疗开始之前告知患者这种风险,药物之间的相互作用,肝酶诱导作用：卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥是强的肝酶（细胞色素P450酶系统-CYP）诱导剂，联合用药时缩短其它AEDs以及口服避孕药、抗凝剂等的半衰期，使其血浆浓度降低，疗效下降。新型抗癫痫药物中大多数药物无肝酶诱导的特点，只有奥卡西平、拉莫三嗪和托吡脂（200/日时）选择性的促进类固醇类的口服避孕药的代谢，使其疗效下降肝酶抑制作用：丙戊酸钠是肝酶抑制剂，尤其抑制拉莫三嗪和苯巴比妥的代谢，使其半衰期延长，血浆浓度升高，导致潜在的毒性增加,药物之间的相互作用,蛋白结合置换作用：高蛋白结合率的药物能够竞争低蛋白结合率的药物的结合位点，使其从蛋白结合状态置换出来而成为游离形式，使后者血浆浓度升高，最常见的是丙戊酸钠与苯妥英钠合用，可能在较低剂量时出现疗效和毒性反应,药物之间的相互作用,药效学方面的相互作用-可能是双向的，如：拉莫三嗪与卡马西平作用于电压依赖性的钠通道，联合应用时可能会导致神经毒性增加（头晕、复视、共济失调）拉莫三嗪和丙戊酸钠联合应用时，可能由于作用机制互补而产生协同作用使疗效增加，但需要调整拉莫三嗪的起始剂量、加量速度及维持剂量以弥补这二者在药代动力学方面的相互作用,血药浓度监测,应恰当的解释血药浓度监测在临床实践中的意义，对于接受治疗的个体来讲，抗癫痫药物的疗效和毒性反应与它们的血药浓度之间缺乏严格的对应关系，而且由于血药浓度存在较大的昼夜变化，有可能误导临床抗癫痫药物的血药浓度监测必须有明确的临床目的，不建议常规的血药浓度监测,血药浓度监测,不建议通过血药浓度去调整药物剂量从而使血药浓度保持在规定的“治疗范围”内，这样是不必要的，有时甚至是危险的患者发作控制，但血药浓度并未达到“治疗范围”不必增加剂量血药浓度在“治疗范围”内，发作没有完全控制，没有明显不良反应仍可增加剂量至发作控制，有时血药浓度有可能超过治