HBV相关性肝癌的抗病毒治疗(1)PPT课件.ppt

1,HBV相关性肝癌的抗病毒治疗,2,乙肝是一危害全球健康的问题,全世界有3.5亿慢性携带者超过20亿人感染过乙肝病毒全球60亿人中有3/4生活在乙肝流行区最高可达25%的人将死于乙肝或其相关并发症每年超过100万人死于HBV感染,是全球范围内第9位死因,世界其它地区,亚太地区75%,75%的长期慢性携带者来自亚太地区,3,乙肝感染的进程,4,5,由HBV携带状态进展转化为HCC的比率(台湾)研究者样本数平均随访期(年)粗年转化率(%)Beasley(1981)30323.30.27Beasley(1988)34148.90.47,6,由CHB状态进展转化至HCC的比率(台湾)研究者样本量平均随访期(年)粗年转化率(%)Beasley(1981)3903.30.62Beasley)1988)4078.90.77Liaw(1986)4322.20.83*Lo(1982)523.81.0*年龄35岁的患者为2.8,7,由CHB状态进展转化至肝硬化的比率研究者样本量平均随访期(年)粗年转化率(%)Ikeda(1998)662(日本)4.12.4Kinoshita(1981)20(日本)4.53.3Lo(1982)52(台湾)3.84.0Liaw(1988)509(台湾)2.92.4,8,由肝硬化进展转化至HCC的比率(台湾)研究者样本量平均随访期(年)粗年转化率(%)Beasley(1988)408.92.2Liaw(1989)762.92.8Chen(1994)6575.03.5Lo(1982)243.84.4,9,关于cccDNA(共价闭合环状DNA-CovalentlyclosedcircularDNA)是HBVDNA复制的模板;DHBV实验证明:感染后cccDNA先经920h早期扩增期,再经约4d的持续扩增期，cccDNA增加50100倍,即保持稳定;人感染HBV后，cccDNA在核内通过构象变化与组蛋白组装成稳定的核蛋白复合体亚群,使半衰期延长。推断为10100d。,10,cccDNA池与稳定胞核内cccDNA像水池有进有出,并有双重来源保障其稳定:入侵感染的病毒直接进入胞核内;新合成的rcDNA(relaxedcircular，松弛环状)从胞浆移到胞核内。cccDNA稳定的调节:如使前S/S减少,少量的包膜蛋白可促进rcDNA入核转成cccDNA；肝细胞生长周期对cccDNA的影响。如G1期HBV-DNA循环入核生成cccDNA，且病毒成熟少，但随cccDNA的聚集,致病毒合成增多；S期HBV-DNA入核少,大部分成熟并释放,几个半衰期后cccDNA下降，HBV-DNA也减少；cccDNA的稳定是病毒持续感染,病情慢性化和病毒难以清除的原因。,11,我国HBV基因型主要为B和C型,A型：西欧、北欧、北美、中非B型：东南亚、中国、日本C型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区D型：地中海盆地、中东、印度E型：非洲F型：美洲原住居民、波利尼西亚G型：美国、法国自发性HBeAg血清转换：B早于C肝病活动性和肝硬化、肝癌的易患性：CB对干扰素治疗应答：A优于D，B优于C,12,慢性HBV感染难治的原因整合性感染，cccDNA难以清除免疫低应答，尤见于幼年性感染复制环节多，靶点难以选择存在肝外感染如胆管上皮细胞、肾系膜细胞、胰岛细胞和淋巴细胞，病毒储藏库基因变异或准种性感染耐药不能坚持长期治疗,13,HBV在人体内动力学研究,健康肝细胞的半衰期是200余天。乙型肝炎患者自体每日可清除外周血中大量HBV。HBV的半衰期为1.2天(26.4h)；血清中HBVDNA在1天以后，约有50%是新复制的病毒。,14,肝细胞的慢性感染是由病毒cccDNA池维持的。cccDNA的半衰期3370天，必须不断复制以产生子代DNA，部分子代DNA再进细胞核，形成新的cccDNA。,HBV在人体内动力学研究,15,HBV感染时肝细胞的消长情况,感染肝细胞半衰期为10100天肝细胞半衰期取决于肝脏的炎症活动性。当肝脏炎症明显时，感染肝细胞半衰期约为10天。当肝脏炎症较轻时，感染肝细胞的半衰期约为100天。cccDNA与肝细胞“共存亡”尤其是炎症静止时,感染肝细胞相对寿命较长,cccDNA很难清除。,16,中国HCC患者发病多与HBV感染相关且多存在肝硬化基础，因此其抗病毒治疗应综合患者ALT、HBVDNA、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案。合并HBV感染的HCC患者，外科手术切除或射频消融治疗可导致HBV复制活跃，加重肝功能损害，可视肝功能代偿情况来选择抗病毒治疗。,17,一项回顾性大样本队列研究分析了20032010年台湾地区100938例HCC患者的临床预后，其中4569例HBV相关性HCC进行了根治术，对照组4051例未予NAs，518例术后予以NAs治疗（不含ADV）。经随访观察，NAs组复发率为20.5%，对照组为43.6%（P0.0001；NAs组总体病死率为10.6%，对照组为28.3%（P0.001）,18,该研究观察NAs组6年HCC复发率为45.6%，对照组为54.6%（P0.001）；6年总体病死率NAs组为29.0%，对照组为42.4%（P0.001）；Cox回归分析提示NAs应用是降低HCC复发的独立重要因素（HR：0.67；95%CI0.550.81；P0.001）,19,亦有Meta分析收集到9个队列研究的551例患者，其中204例应用NAs。结果证实NAs组HCC复发率（55%）低于对照组（58%）（P=0.04），比数比（oddsratio，OR）为0.59（95%CI0.350.97）；就总体病死率而言，NAs组（38%）明显低于对照组（42%）（P0.001），OR为0.27（95%CI0.140.50），提示HBV相关性HCC患者应用NAs可降低患者病死率,20,IFN对预防HCC根治性治疗后的复发有一定的作用。Sun等RCT研究选择HCC根治术后的患者，IFN组治疗18个月的复发率为36.4%，而对照组为49.2%（P=0.0485）；停用IFN后随访18个月，IFN组复发率为32.9%，对照组为23.2%（P=0.2292）HBV相关性HCC患者根治术后应用IFN可降低HCC的复发率，有助于提高患者的生存率。,21,HBV相关性HCC复发的主要病毒学因素为高病毒载量和HBeAg阳性多因素分析提示年龄大、Child-PughB级、RFA治疗后未应用抗病毒治疗和射频消融（RFA）治疗前即存在肝外转移是生存率低下的主要危险因素。该研究提示即便是在巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为0或A期的HCC患者经过RFA局部治疗，仍应予以抗病毒治疗，以减少HCC复发，提高生存率,22,手术治疗对于低病毒载量(HBVDNA2000IU/mL)的HCC患者也可能导致HBV的再激活，其总体生存率和无病生存率均显著低于无HBV再激活的患者，因此强调应首选快速、强效、低耐药的抗病毒药物,23,HBVDNA阴性肝癌,HBV相关性HCC部分患者检测HBVDNA为阴性者应防范HBV再激活。其机制在于肝细胞核内共价闭合环状DNA（cccDNA）的持续存在。20世纪90年代的国外数据提示HBV相关性HCC患者根治术后HBV再激活的发生率约为2%，国内小样本报道HBV再激活比率为14.3%。HBV相关性HCC患者肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗后HBV再激活率较高，约为15%30%,24,HBV相关性HCC确诊后检测HBVDNA阴性接受TACE、放射治疗或全身化疗者，建议治疗前及时开始加用NAs治疗，以避免HBV再激活。治疗期间和治疗后需密切监测HBVDNA，如治疗期间和治疗后二次检查（相隔一个月）HBVDNA均为阴性者可以根据病情停止NAs治疗或持续治疗6个月；如监测过程中HBVDNA出现阳转，则患者需要长期治疗。HBV相关性HCC检测HBVDNA阴性接受手术或消融治疗者，应高度重视HBV再激活，并密切监测HBVDNA；如监测过程中HBVDNA阳性且间隔2周复查仍为阳性，则可选择NAs长期治疗,25,HBV相关性HCC患者应用NAs可选择拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF）。出现耐药的患者术后复发率也明显高于未耐药患者，建议优先选择强效高耐药屏障药物（ETV或TDF）。,26,HBV相关性HCC患者综合治疗方案中，如无应用禁忌，可选择IFN辅助治疗。肝功能代偿期患者建议按常规剂量应用IFN；Child-Pugh评分B级患者宜自小剂量开始应用，逐步提高至5MU，每周3次，疗程618个月。IFN治疗至12周，如检测患者HBVDNA