DIC的诊断与治疗进展.ppt

DIC的诊疗新进展,1,一、弥散性血管内凝血（DisseminatedIntravascularCoagulation，DIC）定义,传统定义（1995.Muller-Berghdus）是一种发生在许多疾病基础上，由致病因素激活凝血系统，导致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征,新定义（2001.ISTH/SSCDIC专业委员会）指不同原因所致局限性的血管内凝血系统激活为特征的获得性综合症，既可微血管体系损伤也可促进微血管体系损伤，如损伤严重，可导致多脏器功能衰竭（MOFF）,2,强调了病变主要累及微血管体系，DIC即可由微血管体系损伤而引起，亦可导致微血管体系的损伤凝血为始动事件，未强调纤溶为DIC的必备条件，因纤溶属继发性，且DIC早期多无纤溶现象不同原因所致的DIC终末损害为MOFF，DIC只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节，病死率决定于血栓形成的范围,新概念的特点：,3,二、DIC的主要病因,严重感染（30%）：细菌/病毒/立克次体/原虫/螺旋体/真菌等恶性肿瘤（25%）：白血病/淋巴瘤/恶组/癌播散等病理产科（15%）：羊水栓塞/感染性流产/死胎滞留/重症妊娠中毒症/子宫破裂/胎盘早剥等手术及创伤（15%）：大手术/体外循环/骨折/烧伤/蛇咬伤等全身系统疾病（15%）：恶性高血压/肺心病/ARDS/坏死性胰腺炎/重症肝炎/急进性肾炎/酮症酸中毒/SLE/溶贫/GVHD等医源性疾病：药物/肿瘤放化疗/溶血性输血反应等,4,三发病机制,5,凝血机制血管内皮抗凝机制纤溶系统血小板血流动力学,止血机制,6,血管内皮表达凝血酶调节蛋白（ThrombomodulinTM）组织型纤溶酶原激活因子（TissuePlasminogenActivatorTPA）组织因子（TF）,7,内源性途径,血管损伤暴露胶原,XII,XIIa,XI,XIa,IX,IXa,Ca2+,X,Xa,Ca2+PF3VIII:C,外源性途径,血管损伤内皮细胞表达TF,VIIaTF,VIITF,Ca2+,凝血酶原,凝血酶,VPF3Ca2+,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,肽A、B,XIII,XIIIa,稳定交联纤维蛋白,经典凝血瀑布学说,8,生理凝血机制：“两条途径”向“一条途径两个阶段”转变,启始阶段,放大阶段,9,抗凝机制,抗凝血酶III(AT-III):凝血过程的主要抑制因子抑制凝血酶抑制活化的因子IX,X,XI,andXII.肝素增强其活性.组织因子途径抑制物TFPI蛋白C被凝血酶/凝血酶调节蛋白激活抗凝和纤溶活性.VitK和蛋白S是辅因子蛋白S,10,纤溶酶抗纤溶酶迅速灭活纤溶酶.对纤维蛋白凝块中的纤溶酶作用缓慢缓慢灭活因子XIandXII.纤溶酶原激活因子抑制物-1（Plasminogen-ActivatorInhibitor-1(PAI-1)抑制TPA的作用还有其他抑制作用，针对尿激酶,纤溶酶,凝血酶,活化的蛋白C,因子XII,和激肽释放酶,纤溶酶与抗纤溶系统,11,止血平衡,ATIII,ClottingFactors,Tissuefactor*,PAI-1,Antiplasmin,TFPI,Prot.C,Prot.S,促凝,抗凝,FibrinolyticSystem,12,DIC病理生理学,13,低血压内毒素中暑烧伤血管炎动脉瘤血管瘤,内毒素细菌感染抗原抗体复合物抗原,低血压低氧酸中毒创伤白血病与癌症产科事件腹水入血,单核-巨噬细胞,TNFIL-1,组织细胞或体液,血管内皮细胞,中性粒细胞,组织因子,1、TF途径为主的共同机制,绝大多数的DIC是由于多种因素使组织途径激活,14,2、生理性抗凝作用减弱和细胞因子的作用持续凝血使体内抗凝血因子AT（AT-III）、PC、PS的消耗TNF、IL-1抑制凝血酶调节蛋白（TM）和内皮细胞蛋白C受体的表达，消弱PC抗凝系统,3、纤溶系统在DIC中的作用TF表达增强及生理性抗凝活性降低促使纤维蛋白沉积大量炎症因子（TNF）可促进纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）表达,15,全身凝血系统被激活,纤维蛋白在血管内沉积,血小板和凝血因子的消耗,小、中血管血栓形成,出血,器官功能衰竭,死亡,16,四、临床表现,17,基本症状,出血（多部位性）低血压或休克（顽固、不明性）栓塞（广泛性、多脏器功能低下）溶血（微血管性）,症状与体征具有高度可变性临床表现与基础病有关：病理产科、白血病DIC：出血重，器官损害轻感染性DIC：器官功能衰竭比例高凝血和纤溶同时存在，看以何为主,18,器官局部缺血出血,皮肤爆发性紫癜瘀点瘀斑坏疽、肢端发绀中枢神经谵妄、昏迷、脑梗死颅内出血肾脏少尿、氮质血症血尿肾皮质坏死心血管心肌损伤肺呼吸困难、缺氧肺梗塞肺出血胃肠溃疡、梗塞便血内分泌肾上腺梗塞肾上腺出血缺血是早期表现出血是明显临床表现,19,20,急性型：多见于挤压综合症、广泛外伤、病理产、G阴性杆菌败血症等。以组织损伤为主，数小时至12天即突然发病，广泛出血，顽固性休克，病情凶险，死亡率高。若及时解除病原，正确治疗好转也快。亚急性型：多见于癌转移、白血病（M3）、死胎滞留等，历经数日至数周，病情缓慢，栓塞出血为主，休克不重，病程可长，治疗缓慢，预后差，需化验监测。慢性型：较少，见于血管瘤、SLE、慢性肝病等。历时数月，以高凝状态为主，常需化验检查确诊。,DIC临床分型,21,DIC的分类,新的分类以体内稳态调控功能的紊乱为准分为2类,1非显性（non-over）DIC：止血功能处于代偿状态Pre-DIC2显性（over）DIC：止血功能处于失代偿状态可控显性DIC：系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性，当原发病因迅速消除时，内皮调节网络立即恢复非控制显性DIC：系指微血管体系调节功能除压抑之外，并有调节网络的降解或破坏（如败血症、严重创伤）,22,怎样早期发现DIC,（1）原发病未见恶化，但休克加重，疗效不佳者。（2）感染性疾病，经抗生素治疗，疗效反不佳者。（3）输液的针头或导管反复的、无原因的堵塞或抽血时极易凝固。（4）突然出现与原发病无关的症状。（5）出现贫血或原有贫血加重。（6）血片上出现红细胞碎片或变形。（7）注射部位开始异常出血或流出的血液不易凝固。,23,五、实验室检查,24,筛选实验：Plt、PT、APTT、Fib、FDP、D-dimer、红细胞碎片Plt+三个阳性可诊断DIC,间接反映凝血酶或纤溶酶活性的任何单项检测指标均缺乏足够的特异性和敏感性，不能赖以诊断DIC。不利于早期诊断基础病本身能影响实验室检查：肝病、白血病Plt减少妊娠时凝血因子升高,25,1、消耗性凝血障碍（PLT及凝血因子）,1）PLT2）PT、APTT延长3）Fib4）AT-III含量及活性5）血浆因子VIII:C活性,2、继发性纤维蛋白溶解亢进,1）纤溶酶原含量及活性2）FDP明显3）3P实验+4）乙醇胶实验+5）D-二聚体,3反映微血管病性溶血的检查异型或破碎红细胞增多（正常2%）,26,Pre-DIC(DIC前状态),DIC前的高凝状态,即指存在DIC的诱发因素和凝血-纤溶异常,但尚未达到DIC的确诊标准,其止血功能往往处于代偿状态，临床表现往往不突出,有赖于实验室检查协助诊断。,27,抑制因子消耗试验（III类试验）ATIII降低2抗纤溶酶降低肝素辅因子II降低蛋白C及蛋白S降低TAT复合物升高PAP复合物升高器官损害或衰竭试验（IV类试验LDH升高肌苷升高PH下降动脉血氧饱和度降低,凝血激活试验（I类试验）：凝血酶原片段F12升高纤维蛋白肽A升高TAT升高DD二聚体升高可溶性纤维蛋白单体升高纤溶激活试验（II类试验）：D-D二聚体升高FDP升高纤维蛋白溶解酶升高纤溶酶抗纤溶酶（PAP）升高可溶性纤维蛋白单体升高,说明：I、II、III类试验中各一项异常，IV类至少两项异常可以诊断DIC。,近年DIC及Pre-DIC的实验室检查进展,28,DIC诊断标准1999第7届全国血栓与止血学术会议制订标准,存在易致DIC的基础疾病有下列2项以上临床表现1）严重或多发性出血倾向2）不能用原发病解释的微循环障碍或休克3）广泛性皮肤和粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成或不明原因的肺、肾、脑等重要脏器功能衰竭4）抗凝治疗有效实验室检查符合下列条件,29,1同时有下列3项以上实验异常1）PLT1.5或20mg/L（肝病60）/D-二聚体正常4倍4）PT/3S（肝病5S）；APTT/10S5）AT-III活性80ng/L/凝血酶调节蛋白（TM）正常2倍,30,2疑难或特殊病例应有下列2项以上异常,1）血浆凝血酶原碎片1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）或纤维蛋白肽A（FPA）水平2）血浆可溶性纤维蛋白单体（SFM）水平3）血浆纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物（PIC）水平4）血浆组织因子（TF）水平增高（阳性）或组织因子途径抑制物（TFPI）水平,31,Pre-DIC诊断参考标准,1、存在易致DIC的基础疾病2、有下列一项以上临床表现1）皮肤和粘膜灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成2）原发病不易解释的微循环障碍/皮肤苍白/湿冷/紫绀等3）不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍4）抗凝治疗有效3、有下列三项以上实验指标异常1）正常操作采集血标本易凝固，或PT3S或APTT5S2）血浆血小板活化分子标志物含量TGPF4TXB2GMP-1403）凝血激活分子标志物含量F1+2TATFPASFM4）抗凝活性AT-III活性PC活性5）血管内皮细胞受损分子标志物ET-1TM,32,DIC诊断专业委员会制定全球化记分系统,表1可能伴显性DIC的临床情况,脓毒血症/严重感染（任何微生物）创伤（多发性损伤，神经损伤，脂肪栓塞）器官毁坏（严重胰腺炎）恶性肿瘤（实体瘤，骨髓增殖/淋巴增殖，恶性疾病）产科不幸（羊水栓塞、胎盘早剥）血管异常（Kasabach-Merrit综合征、大血管瘤）严重肝衰竭严重中毒或免疫反应（蛇咬伤、药物/输血反应、GVHD）,33,表2显性DIC记分诊断方案,1.危险估算：患者有无导致显性DIC的基础疾病2.进行GCTs（Plt，PT，Fib，sFb，FDPs）3.记分Plt（100=0，3s6s=2）Fib水平（1.0g/L=0，25提示为非显性DIC（非肯定性），每1-2日重复记分1次,34,七、鉴别诊断,35,临床常需与重症肝病所致凝血障碍及原发性纤溶症鉴别,DIC,重症肝病,原发性纤溶症,易见,多见,罕见,发生率,PLT计数,RBC形态,出血时间,3P实验,优球蛋白溶解时间,正常或,正常,棘状、芒刺、碎片,正常,正常,延长,正常或延长,正常,+,-,+,轻度缩短,正常,明显缩短,VIII:C,减少,正常或,正常,36,DIC与TTP鉴别,37,八、治疗原则,38,基本原则：1.生命支持措施（维持血容量、血压、呼吸等生命基本参数正常）2.积极处理原发病3.抗栓(阻断微血栓形成)栓塞为主4.替代治疗出血为主血小板、新鲜血浆、冷沉淀、纤维蛋白原,常有争议，无固定模式，应个体化。每812小时评估临床和实验室指标,39,替代治疗关于替代治疗可能“火上加油”的说法并无根据。对于血小板（20109/L）和Fib（1.0g/L）过低、有出血的DIC患者替代治疗十分必要。当替代治疗不能使实验室指标改善时、应考虑同时给予肝素治疗。,40,血小板及凝血因子补充指征：在出血或高度出血危险（包括侵袭性操作者）纤维蛋白原1g/L，血小板计数500mg/d,47,肝素的用法与用量,常规剂量肝素：急性DIC：小剂量肝素应用（50120mg/d）是当前DIC治疗新观点，可间歇静脉给药或静点可较长时间给药不需实验室监测可防止输液过多和出血的副作用对内外科疾病并发的DIC效果好,48,有作者主张采用皮下注射小剂量肝素（首剂80U/Kg，随后18U/kg/h；或80U/Kgq46h）安全有效，可减少出血危险性。无反应时仍可大剂量近年有人采用微量肝素治疗DIC取得较好疗效，方法：1025mg/d,250750U，q6h，试管法凝血时间20分则停药低分子量肝素（分子量400mg/L,较治疗前50109/L,较治疗前1/4,较治疗前缩短5S以上,转为正常,回升,50,停用肝素指征,诱发DIC的原发病已控制或缓解临床上明显好转PT缩短接近正常,Fib升至1.5g/L以上,PLT逐渐回升凝血时间超过肝素治疗前2倍以上或超过30分钟出现肝素过量的症状体征及实验室检查异常,51,如何判断肝素过量？,非紧急情况下监测血中肝素水平及试管法凝血时间2h内iv100mg，观察4h，经补充凝血因子，出血无改善或加重，试管法凝血时间30分钟，应考虑肝素过量,52,肝素过量如何处理？,轻度过量，加大输注凝血因子或新鲜血用量及速度纠正明显过量，用鱼精蛋白中和（1mg中和1mg）,53,1、原发病未去除，诱因未得到有效控制2、病人出血表现明显，已进入DIC后期3、DIC实验室指标不敏感，未早期确诊/确诊时病情严重4、DIC进入继发性纤溶为主阶段，存在多种恶性循环5、PLT大量破坏，PF4大量释放，PF4可中和肝素6、DIC时患者血中AT-III消耗太多，肝素作用减弱7、某些特殊蛋白酶（如蛇毒）引起的DIC，肝素无作用,肝素治疗DIC无效的可能原因？,54,溶栓治疗适应征：1以血栓形成为主的DIC，经上述治疗未能有效纠正者；2DIC后期，凝血及纤溶过程已基本终止，而脏器功能恢复缓慢或欠佳者；3有明显血栓栓塞临床及辅助检查证据者。方法：如尿激酶（UK），4000u/Kg静注，随后4000u/h维持滴注3-5d；组织型纤溶酶原活化剂（t-PA），90-150万u（或100mg），30-60min内静注或5000u/Kg（或50mh/h）持续静滴2h，第2-3d可重复。,55,纤溶抑制剂除早幼粒细胞白血病、前列腺癌外，一般不主张使用纤溶抑制剂，有延长微血管血栓存在危险。在DIC晚期，纤溶亢进成为出血主要原因，凝血过程确已停止时，可用抗纤溶药。一般尚需在抗凝基础上使用，否则可使DIC进一步恶化。,56,肾上腺糖皮质激素不做常规应用适应症：原发病需用激素，如感染性休克、变态反应性疾病、结缔组织病、溶血反应2血小板重度减少而严重出血者3明显纤溶亢进时4伴肾上腺皮质功能不全时,57,新药应用,特殊情况下使用，无特效。1.AT-III.2.APC3.TFPI.,58,其他抗凝治疗进展,抗凝血酶III,肝素只有在AT-III某个阈值时才有效，DIC消耗AT-III增加内皮细胞释放PGI2（抗炎作用）减少严重创伤和感染病人的溶酶体酶、蛋白酶/丝氨酸蛋白酶抑制复合物、细胞因子（IL-6、8）及可溶性细胞间粘附分子的释放降低血管通透性，防止肺的白细胞聚集，以减少粒细胞弹性蛋白酶的释放通过抑制损伤处表面的凝血酶，减少损伤血管壁的血栓形成，