浙江省医疗机构制剂申报及审批程序.doc

浙江省医疗机构制剂申报及审批程序（征求意见稿）为加强医院医疗机构制剂的管理,规范医疗机构制剂的审批,根据医疗机构制剂注册管理办法（以下简称办法）,制订本程序。一、新制剂申报临床研究的新制剂由省局的市局受理点受理，市局对申报资料初步审查，省局审批。（一）新制剂初审市局初审程序：1、市局受理点受理（5日）（1）申报资料包括：医疗机构制剂注册申请表；申报资料（见办法附件一）；电子文档（申请表、质量标准、说明书、综述资料）。（2）对申报资料进行形式审查，符合要求的，导入电子系统，予以受理。2、市局初审查（30日）（1）对资料的真实性、规范性和完整性进行审核；（2）10日内组织对现场核查：核查与申报资料相关的实验原始记录真实性及与申报资料是否一致；核查试制样品的研究条件和检验条件，三批试制样品的批生产记录和检验原始记录，并出具现场核查报告。（3）抽取三批试制样品并通知省药检所检验。抽取样品的数量为检验的3倍量，填写抽样记录单和送检通知单，贴封后送省药品检验所进行制剂标准复核和检验。（4）市局完成资料审核、现场核查和样品抽样后，出具审核意见，将两套完整的资料上报省局受理大厅。上报资料包括：（1）医疗机构制剂注册申请表；（2）申报资料；（3）现场核查报告表；（4）市局综合审查意见；（5）抽样记录单和送检验通知单各1份；（6）市局行政许可内部流转单。（二）新制剂的审批省局审批程序：1、省局受理大厅。（1）对市局上报的资料（包括纸质和电子）进行核对并签收登记。（2）对药品检验所报送的检验报告书和标准复核意见进行查收并登记。（3）将受理申报资料一套送交药品注册处，一套送交省局药品审评中心。2、省局药审中心在40日内组织完成技术审评，并将审评意见报药品注册处。技术审评需要补充资料的，发补充资料通知函。申请人应在3个月内将补充资料报药审中心（由于实验周期原因导致延期除外）。逾期未补的，药审中心将退审意见报省局注册处。3、药品注册处审核后符合规定的，10日内发给医疗机构制剂临床研究批件；不符合规定的，10日内发给审批意见通知件；逾期未补资料的，发给退审通知件予以退审。4、临床研究必须在1年内实施。5、完成临床研究后，申请人向市局报送临床研究总结资料，市局10日内对临床研究情况进行现场考核，填写医疗机构制剂临床研究现场核查表，与临床总结资料一起一式二份报省局受理大厅。5、省局受理大厅对两套临床研究总结资料和现场考核表签收并登记。2日内将接收的资料1套交省局注册处，1套交省药品审评中心。6、药审中心在收到资料后40日内组织完成技术审评，将审评结论报省局。7、省局审核符合规定的， 10日内向申请人核发医疗机构制剂注册批件及制剂批准文号，并报国家食品药品监督管理局备案；不符合规定的，发给审批意见通知件。二、仿制制剂（一）仿制制剂申报要求1、已有同品种获得制剂批准文号，且市场上仍无同药品供应的，可以申报仿制制剂。2、市局初审时应严格审查该仿制制剂是否在市场上已有药品供应。3、化学仿制制剂可以免于进行临床研究。（二）仿制制剂申报和审批程序仿制制剂由市局初审，省局审批。市局初审程序：1、市局受理大厅受理（5日）（1）申报资料包括：医疗机构制剂注册申请表；申报资料（见办法附件一）；电子文档（申请表、质量标准、说明书、综述资料）。（2）对申报资料进行形式审查，符合要求的，导入电子系统，予以受理。2、市局初审（30日）（1）对资料的真实性、规范性和完整性进行审核；（2）10日内组织对现场核查：核查与申报资料相关的实验原始记录真实性及与申报资料是否一致；核查试制样品的研究条件和检验条件，三批试制样品的批生产记录和检验原始记录，并出具现场核查报告。（3）抽取三批试制样品并通知省药检所检验。抽取样品的数量为检验的3倍量，填写抽样记录单和送检通知单，贴封后送省药品检验所进行复核检验。（4）市局完成资料审核、现场核查和样品抽样后，出具审核意见，将两套完整的资料上报省局受理大厅。上报资料包括：（1）医疗机构制剂注册申请表；（2）申报资料；（3）现场核查报告；（4）市局综合审查意见；（5）抽样记录单和送检验通知单各1份；（6）市局行政许可内部流转单。2、省局审批程序（1）省局受理大厅对市局上报的资料（包括纸质和电子）进行核对并签收登记。对药品检验所报送的检验报告书和标准复核意见进行查收并登记。将受理申报资料一套送交药品注册处，一套送交省局药品审评中心。（2）省局药审中心在40日内组织完成技术审评，并将审评意见报药品注册处。技术审评需要补充资料的，发补充资料通知函。申请人应在3个月内将补充资料报药审中心（由于实验周期原因导致延期除外）。逾期未补的，药审中心将退审意见报省局注册处。（3）药品注册处审核后符合规定的，10日内发给医疗机构制剂注册批件；不符合规定的，10日内发给审批意见通知件；逾期未补资料的，发给审批意见通知件退审。 三、制剂的补充申请医疗机构配制制剂，应当严格执行经批准的质量标准，严格按照制剂注册批件所载明的事项配制，不得擅自修改。如需修改注册批件中载明的事项，应进行变更补充申请或变更备案。（一）医疗机构制剂补充申请分类1、市局初审，省局审批的补充申请（1）改变可能影响制剂质量的工艺、处方（2）修改制剂质量标准（3）中药制剂变更委托配制单位（4）变更制剂规格（5）改变可能影响制剂质量的药用辅料（6）其他2、省局组织市局审批，报省局备案的补充申请：（1）医疗机构内部变更制剂配制场地（2）变更直接接触制剂的包装材料或者容器（3）其他3、报省、市局备案的变更事项：除上述1、2外对医疗机构制剂注册批件所载明其他事项进行变更，需报省、市局备案。备案事项包括：（1）变更原料药产地（2）变更制剂有效期（3）变更医疗机构名称（4）变更包装规格（5）变更包装标签（6）变更说明书中安全性内容，不包括对适应症或功能主治、用法用量等项目的增加（7）其他（二）补充申请的申报及审批1、市局初审，省局审批的补充申请（1）市局受理（5日）申报资料包括：医疗机构制剂补充申请表；申报资料（见本程序后附的补充申请申报资料要求）；电子文档（申请表、变更事项的证明性资料（视变更事项而定，包括证明变更必要性和科学性的临床使用资料和药学资料等）。制剂的三批自检报告书受理大厅对申报资料进行形式审查，符合要求的，导入电子系统，予以受理。（2）市局审核（10日） 审查资料的真实性和完整性。对改变可能影响制剂质量的工艺处方、和变更委托配制单位的补充申请应进行现场考核并抽样一批。改变可能影响制剂质量的药用辅料应送样一批市所检验。提出审核意见。将一套完整的资料上报省局受理大厅。上报资料包括：医疗机构制剂补充申请表2份申请人申报资料1套市局行政许可内部流转单1份药检所检验报告书（3）省局审批程序省局受理大厅受理（5日）省局审批（30日）修改质量标准、变更规格和变更工艺的补充申请，经省药审中心审评（20日）后报省局审批（30日）。省局审核符合要求的，核发医疗机构制剂补充申请批件；不符合要求的，发给审批意见通知件。2、省局组织市局审批，报省局备案的补充申请（1）市局受理大厅受理（5日）申报资料包括：医疗机构制剂补充申请表（一式三份）申报资料（一式二份）（见本程序所附的补充申请申报资料要求）电子文档（申请表）制剂的三批自检报告书（2）受理大厅对申报资料进行形式审查，符合要求的，导入电子系统，予以受理。（2）市局审核（30日）审查资料的真实性和完整性。对医疗机构内部变更配制的补充申请进行现场考核，并抽样一批送市药检所检验。符合要求的，核发医疗机构制剂补充申请批件；不符合要求的，发给审批意见通知件。将整套资料报省局备案。3、报省、市局备案的变更事项申请人如需变更注册批件及原注册内容的事项，应在发生变更之日起30内，填写医疗机构制剂备案表，将整套资料（见本程序所附的补充申请申报资料要求），分别报省、市局各一份，30日无异议即表示认可。四、医疗机构制剂再注册（一）再注册时间医疗机构制剂注册批件的有效期为3年，有效期届满，需继续配制的，申请人应当在有效期届满前3个月向市局提出再注册申请，按照规定填写医疗机构制剂再注册申请表，并提供有关申报资料。（二）不予再注册的情形有下列情形之一的，不予批准再注册，并注销制剂批准文号：1、市场上已有供应的品种；2、按照办法应予以注销批准文号的；3、未在规定时间内提出再注册申请的；4、其他不符合规定的。（三）申报审批1、市局受理大厅对申报资料进行审查，认为符合要求的，予以受理，出具受理通知书；认为不符合要求的，不予受理，出具不予受理通知书，并说明理由。市局受理（5日）申报资料：（1）医疗机构制剂再注册申请表（一式三份）（2）申报资料（一式二份）（见办法附件三）（3）电子文档（申请表、质量标准、工艺、质量、稳定性、不良反应及临床使用情况总结）（4）受理大厅对申报资料进行形式审查，符合要求的，导入电子系统，予以受理。2、市局审核（30日）（1）审查资料的真实性和完整性。审核资料时应核实再注册品种是否与注册批件一致，配制工艺是否与申报资料一致，配制条件是否符合要求，必要时抽样检验。同时审查制剂制剂质量、不良反应及临床使用是否能确保安全、有效。（2）对医疗机构制剂再注册申请提出审核意见。市局审查后在1个月内对制剂再注册提出审核意见，报省局审查。3、省局在收到审核意见后60日未发出不予再注册通知的，由市局予以再注册。4、不符合制剂再注册规定的，由省局发出不予再注册的通知，并说明理由。除因法定事由被撤消制剂批准证明性文件的外，在有效期届满时，注销其制剂文号。5、制剂再注册报国家局备案。五、医疗机构制剂调剂 （一）调剂的原则根据办法第二十六条：“医疗机构制剂一般不得调剂使用，发生灾情、疫情、突发事件或者临床急需而市场没有供应时，经批准可以在指定的医疗机构之间调剂使用。”应严格按制剂调剂原则审查调剂的必要性。（二）调剂的申报和审批1、同一市内调剂外用制剂，向所在市局提出申请。2、口服制剂和省内跨市外用制剂调剂向省局提出申请3、属国家规定的特殊制剂调剂和跨省调剂，向取得批准文号所在地省局提出申请，省局审查同意后，由使用单位将审查意见和相关资料一并报送使用单位所在省局审核后，报国家局审批。4、制剂调剂按上述事权划分报省（市）局受理大厅，经形式审查，5日内受理。省（市）局审核时间为15日。符合要求的，核发医疗机构制剂调剂使用批件。不符合要求的，发给审批意见通知件。五、制剂注册检验1、新制剂注册检验：新制剂注册检验和标准复核由省药检验所完成。省药检验所在40日内完成标准复核和检验，将标准复核意见和检验报告书上报省局受理大厅。2、仿制的制剂注册检验：仿制的制剂注册检验由申报者所在地市药品检验所完成。省药检所在30日内完成检验及标准复核，并出具检验报告书及复核意见报送省局受理大厅。3、补充申请注册检验：改变可能影响制剂质量的工艺处方和修改质量标准的1批样品送省药品检验所复核检验；变更中药制剂委托配制单位、医疗机构内部变更配置场地、变更直接接触制剂的包装材料和改变可能影响制剂质量的辅料的补充申请，以及属于备案的补充申请事项的1批样品送市药品检验所检验。药检所在收到样品后30日内完成检验，检验报告书一式四份，省局二份，抽样的市局一份，被抽样单位一份。六、药品监督部门在形式审查、初审和审批阶段发出的退审通知书或不予批准的审查意见通知书中，应同时告知申请人享有依法申请行政复议或者行政诉讼的权力。七、申报资料（一）制剂注册申报资料1、制剂名称及命名原则 （1）化学药品的命名应当符合中国药品通用名称（国家药典委员会编）或国家药典委员会以其它方式确定的药品通用名称，新命名的复方制剂，应认真查询数据库，避免同名异方或同方异名的出现；（2）中药的命名应认真查询数据库，避免同名异方或同方异名的出现；（3）医疗机构制剂不得使用商品名。2、立题目的和依据3、证明性文件（1）医疗机构执业许可证复印件、医疗机构制剂许可证复印件；（2）医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书；（3）提供化学原料药的合法来源证明文件，包括：原料药的批准证明性文件、销售发票、检验报告书、药品标准等资料的复印件；（4）提供直接接触药品的包装材料和容器药品包装材料和容器注册证复印件或进口药品包装材料和容器注册证复印件；（5）申请委托配制中药制剂的，申请人应当是“医院”类别的医疗机构，还应当提供以下资料：委托配制中药制剂双方签订的委托配制合同、制剂配制单位医疗机构制剂许可证或药品GMP认证证书复印件;（6）委托试验的，应提供申请人与被委托机构的合同书，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明;（7）证明性文件变更，提供的证明性文件发生变更的，应提供批准变更的证明。4、标签和说明书设计样稿需标注“本制剂仅限本医疗机构使用”。5、处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况。 化药制剂应提供处方筛选的情况,中药应提供详细的处方组方依据。6、配制工艺的研究资料及文献资料描述制剂的配制工艺; 提供工艺筛选的研究资料(包括选定工艺的依据);三批中试数据;文献资料;有关工艺的其他资料.7、质量研究的试验资料及文献资料质量研究项目一般包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面,应充分考虑制剂工艺和制剂本身性质对质量的影响8、制剂的质量标准草案及起草说明9、制剂的稳定性试验资料化学药品制剂提供影响因素试验、加速试验（个月）和室温长期试验（个月以上）的数据中药提供加速试验（个月）和室温长期试验（个月以上）的数据10、样品的自检报告11、辅料的来源及质量标准12、直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准13、主要药效学试验资料和文献资料14、急性毒性试验资料及文献资料15、长期毒性试验资料和文献资料16、临床研究方案 要重视临床研究方案的制订,严格按照试验方案按照GCP要求进行。17、临床研究总结（二）补充申请申报资料1、改变可能影响制剂质量的配制工艺需提供的相关资料：（1）制剂批准证明文件及其附件的复印件（2）申请单位的医疗机构制剂许可证、医疗机构执业许可证复印件（3）改变工艺的药学研究资料（包括工艺研究、质量研究及变更前后质量比对、稳定性研究比对资料）（4）改变工艺后的试制的三批样品自检报告书2、修改制剂质量标准需提供的相关资料：（1）制剂批准证明文件及其附件的复印件（2）申请单位的医疗机构制剂许可证、医疗机构执业许可证复印件（3）修订的制剂说明书、包装标签样稿（4）提供质量研究工作的试验资料及文献资料（5）制剂新的质量标准草案及起草说明（6）三批样品自检报告书3、医疗机构变更委托配制单位需提供的相关资料：（1） 制剂批准证明文件及其附件的复印件（2）申请单位的医疗机构执业许可证复印件（3）变更前、后委托配制单位的医疗机构制剂许可证或药品GMP认证证书的复印件新配制单位试制的三批样品自检报告书（4）委托配制的协议书（5）修订的制剂说明书、包装标签样稿4、医疗机构内部变更制剂配制场地需提供的相关资料：（1）制剂批准证明文件及其附件的复印件；（2）申请单位变更前、后的医疗机构制剂许可证、医疗机构执业许可证复印件（3）三批样品自检报告书（每个剂型选1个品种）；5、变更制剂规格或增加制剂规格需提供的相关资料：（1）制剂批准证明文件及其附件的复印件（2）申请单位的医疗机构制剂许可证、医疗机构执业许可证复印件（3）修订的制剂说明书、包装标签样稿（4）改变规格或增加规格的药学研究资料；（5）改变规格或增加规格的临床依据（6）试制的三批样品自检报告书6、改变处方中已有药用要求的辅料需提供的相关资料:（1）制剂批准证明文件及其附件的复印件（2）申请单位的医疗机构制剂许可证、医疗机构执业许可证复印件（3）辅料的批准文号、质量标准（4）变更辅料后的质量及稳定性研究（5）至少一批样品的自检报告书；7、变更原料药产地需提供的相关资料:（1）制剂批准证明文件及其附件的复印件（2）申请单位的医疗机构制剂许可证、医疗机构执业许可证复印件（3）申请资料中应提供所使用原料药的合法来源，包括原料药批准文号、药品生产许可证、药品GMP证书、原料药购买发票、执行质量标准、生产单位出厂检验报告复印件等。（4）变更原料药产地前后质量比对研究（5）至少一批样品的自检报告书（6）市药检所检验的1批样品检验报告书8、变更制剂有效期需提供的相关资料：（1）制剂批准证明文件及其附件的复印件（2）申请单位的医疗机构制剂许可证、医疗机构执业许可证复印件（3）修订的制剂说明书、包装标签样稿（4）制剂稳定性研究的试验资料9、改变直接接触制剂的包装材料或者容器需提供的相关资料:（1）制剂批准证明文件及其附件的复印件（2）申请单位的医疗机构制剂许可证、医疗机构执业许可证复印件（3）修订的制剂说明书、包装标签样稿（4）制剂与药包材相溶性试验资料（5）新的药包材注册证及质量标准（6）至少1批样品自检报告书（7）市药检所检验的1批样品检验报告书10、变更医疗机构名称需提供的相关资料：（1）制剂批准证明文件及其附件的复印件（2）申请单位更名前、后的医疗机构制剂许可证、医疗机构执业许可证复印件（3）有关机构同意更名的文件及制剂权属证明文件（4）修订的制剂说明书、包装标签样稿11、变更包装规格（1）制剂批准证明文件及其附件的复印件（2）申请单位的医疗机构制剂许可证、医疗机构执业许可证复印件（3）变更包装规格的临床使用依据（4）修订的制剂说明书、包装标签样稿12、变更包装标签（1）制剂批准证明文件及其附件的复印件（2）申请单位的医疗机构制剂许可证、医疗机构执业许可证复印件（3）修订的包装标签样稿13、增加说明书中安全性内容，不包括对适应症或功能主治、用法用量等项目的增加（1）制剂批准证明文件及其附件的复印件（2）申请单位的医疗机构制剂许可证、医疗机构执业许可证复印件（3）修订的制剂说明书的依据，包括文献资料（4）修订的制剂说明书（三）医疗机构制剂再注册申报资料（1）证明性文件。制剂批准证明文件及食品药品监督管理部门批准变更的文件；医疗机构制剂许可证复印件。经批准委托配制的医疗机构中药制剂应当提供制剂配制单位的医疗机构制剂许可证或药品生产质量管理规范认证证书复印件；（2）3年内制剂临床使用情况及不良反应情况总结；（3）提供制剂处方、工艺、标准；（4）制剂所用原料药的来源。（四）制剂调剂申报资料（1）制剂调出和调入双方的医疗机构执业许可证复印件、调出方医疗机构制剂许可证复印件。经批准委托配制的医疗机构中药制剂应当提供制剂配制单位的医疗机构制剂许可证或药品生产质量管理规范认证证书复印件；（2）拟调出制剂的医疗机构制剂注册批件复印件（3）调剂双方签署的合同（4）拟调出制剂的理由、期限、数量和范围（5）拟调出制剂的质量标准、说明书和标签（6）调出方出具的拟调出制剂样品的自检报告（7）调剂双方分属不同省份的，由调入方省局负责审核上报，同时须附调出方省局意见（五）注册资料申报说明：（1）申请配制（省内）已有同品种获得批准文号的化学制剂，提供的资料项目为制剂申报资料第1-12项；（2）申请配制中药制剂，如果是根据中医药理论组方，利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的），且处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的中药制剂，需提供的资料项目为1-12项；但是，如果有下列情形之一者，还需提供资料项目制剂申报资料第14、15项： 处方组成含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材； 处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌； 处方中的药味用量超过药品标准规定的。（3）临床前的申报资料项目一般为制剂申报资料第1-16项；（4）完成临床试验后，报送临床研究总结资料，应同时报送按复核后的质量标准所作的连续3批自检报告书，并附医疗机构制剂临床研究批件复印件。 附件1： 制剂注册审批流程市局初审流程市局受理大厅受理（5日）医疗机构制剂注册申请表 申报资料 电子文档符合要求导入系统受理不符合要求退 回市局初审（30日）审核资料现场核查（10日内）出具审查意见样品抽样