第二篇-药物制剂稳定性.ppt

2020/4/27,第二节药剂稳定性,1,第二节药物制剂的稳定性,2020/4/27,第二节药剂稳定性,2,第一节概述,（一）意义药物制剂基本要求：安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到使用期间保持质量稳定的程度。,2020/4/27,第二节药剂稳定性,3,药物制剂稳定性包括三方面,1、化学稳定性：药物水解、氧化化学反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。2、物理稳定性：物理性能发生变化，如混悬剂结块，乳剂分层、片剂崩解度、溶出速度的改变3、生物学稳定性：微生物的污染，使产品变质、腐败。,2020/4/27,第二节药剂稳定性,4,1、药物化学稳定性,（一）水解反应酯类，酰胺类（二）氧化反应（自由基）酚类，烯醇类（三）其它光解，异构化，聚合，脱羧,2020/4/27,第二节药剂稳定性,5,（一）水解反应,易水解药物:酯类、酰胺类酯类（包括内酯）盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸酯类水解产生酸性物质，灭菌后pH下降，有水解,2020/4/27,第二节药剂稳定性,6,如巴比妥类药物，也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解，其水解过程如下：,（一）水解反应,2020/4/27,第二节药剂稳定性,7,（二）氧化反应,药物的氧化作用与化学结构有关酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）烯醇类（维生素C）碳-碳双键的药物（维生素A或D）；芳胺类（如磺胺嘧啶钠）注意：光、氧、金属离子的影响，易氧化药物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕色瓶包装以保证产品质量。,2020/4/27,第二节药剂稳定性,8,2、药物的物理稳定性,（一）晶型转变稳定性、吸湿性、溶解性（二）沉淀或结晶生物利用度（三）其它蒸发、升华、吸附、老化等,2020/4/27,第二节药剂稳定性,9,3、药物的微生物稳定性,水溶液、特别是含糖、蛋白质等物质易于微生物的生长。,2020/4/27,第二节药剂稳定性,10,4、化学动力学原理,化学动力学原理研究化学稳定性中：药物降解的机理；药物降解速度的影响因素；药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价；防止（延缓）药物降解的措施与方法。,2020/4/27,第二节药剂稳定性,11,药物降解公式:,dC/dt=kCnK:反应速度常数C:反应物浓度n：反应级数t:反应时间n可以等于0，1，2称为零级、一级、二级反应n=0，C=-kt+C0n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0n=2，1/C=kt+1/C0,2020/4/27,第二节药剂稳定性,12,第二节影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法,处方因素pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料。外界因素（环境）温度、光线、空气、湿度与水分、金属离子、包装材料等,2020/4/27,第二节药剂稳定性,13,（一）处方因素的影响及解决措施,1、pH的影响水解和氧化反应，都易受溶液H+或OH-的催化，反应速度常数为lgK=lgKH+-pH以lgk对pH作图，,2020/4/27,第二节药剂稳定性,14,中国药典规定硫酸阿托品注射液的pH3.55.5；盐酸普鲁卡因最稳定的pH为3.5左右,一些药物的最稳定pH,2020/4/27,第二节药剂稳定性,15,（一）处方因素的影响及解决措施,2、溶剂溶剂的介电常数（）不同，K不同；溶剂的介电常数对药物稳定性影响如下式表示：lgK=lgK-kZAZB/处方中采取介电常数低的非水溶剂降低药物分解速度。如对易水解的药物可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶剂,2020/4/27,第二节药剂稳定性,16,3、表面活性剂的影响,一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，因为表面活性剂在溶液中形成胶束，形成一层所谓“屏障”，阻止H离子或OH的攻击，因而增加药物的稳定性。,非极性药物(如苯、甲苯),极性药物(如对羟基苯甲酸),两亲性药物(如水杨酸),2020/4/27,第二节药剂稳定性,17,（二）外界因素（环境）,1、温度温度，反应速度，根据VantHoff规则，温度每升高10C，反应速度约增加24倍。稳定化方法：降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺对热特别敏感的药物，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。,2020/4/27,第二节药剂稳定性,18,2、光线,稳定化方法：避光操作、包装与贮存对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择棕色玻璃瓶包装甚为重要。,2020/4/27,第二节药剂稳定性,19,3、空气（氧气）,溶液中、容器中（氧化药物）稳定化方法：除氧,加入抗氧剂（1）排除氧气溶液中：煮沸（100水中不含氧气），充惰性气体饱和溶液。容器中：充惰性气体（注射剂充CO2、N2），抽真空（固体制剂）。,2020/4/27,第二节药剂稳定性,20,3、空气（氧气）,（2）加入抗氧剂（强还原剂、链反应阻断剂）水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitC等油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、VitE等使用抗氧剂时，还应注意与主药是否发生相互作用。注意适用条件,2020/4/27,第二节药剂稳定性,21,4、金属离子,制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。微量金属离子催化氧化反应速度；0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快10000倍。,2020/4/27,第二节药剂稳定性,22,稳定化方法：选用高纯度原辅料;避免使用金属器具;加金属离子螯合剂加金属螯合剂：依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。,4、金属离子,2020/4/27,第二节药剂稳定性,23,对易吸潮的固体制剂稳定性的影响特别重要水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在固体表面液膜中进行。稳定化方法：控制原料水分含量；控制生产环境中的相对湿度，采用包衣技术或防潮的包装材料。,5、湿度与水分,2020/4/27,第二节药剂稳定性,24,避免药物受热、光、水、空气的影响包材本身与药物是否存在相互作用？玻璃、塑料、橡胶、金属等,5、包装材料,2020/4/27,第二节药剂稳定性,25,（三）药物制剂稳定化的其它方法,1、改进剂型及生产工艺（1）制成固体制剂凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供注射的则做成注射用无菌粉末,2020/4/27,第二节药剂稳定性,26,（2）制成微囊或包合物(华素片)（3）直接压片或包衣一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一,（三）药物制剂稳定化的其它方法,2020/4/27,第二节药剂稳定性,27,第三节药物制剂稳定性实验方法,中国药典收载了药物稳定性试验指导原则，申报新药必须进行稳定性研究，考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，确定药品有效期。,2020/4/27,第二节药剂稳定性,28,第三节药物制剂稳定性实验方法,留样观察法加速实验法,温度加速试验湿度加速试验光加速试验,2020/4/27,第二节药剂稳定性,29,第三节药物制剂稳定性实验方法,一、室温留样考察按市售包装，在温度（252）、相对湿度（6010）%的条件下放置12个月，每3个月取样一次，考察相应的项目。6个月的数据用于新药申报临床研究，12个月的数据用于申报生产，12个月后继续考察，以确定药品的有效期。,反应实际问题，但时间长，不易及时纠正,2020/4/27,第二节药剂稳定性,30,二、加速试验,（一）温度加速试验（1）预试验供试品开口置容器中，60放置10天，第5、10天取样，检测稳定性重点考察项目，同时考察风化失重情况。,2020/4/27,第二节药剂稳定性,31,（一）温度加速试验,（2）正式试验a常规试验（固体制剂）恒温：40，恒湿：RH75%每月取样分析，3个月资料用于新药申报临床试验，6个月资料用于申报生产。,2020/4/27,第二节药剂稳定性,32,（一）温度加速试验,b经典恒温法（液体制剂）以一级反应为例,2020/4/27,第二节药剂稳定性,33,b经典恒温法,不同温度下定时取样测定含量，C-tlgC-t回归得直线方程，斜率m=-k/2.303得该温度下的反应速度常数k,2020/4/27,第二节药剂稳定性,34,b经典恒温法,根据Arrhenius公式:lgk=-E/(2.303RT)+lgA;lgk-1/T回归得直线方程，求得E、lgA将上述直线外推,求得室温下的反应速度常数k25;计算有效期t0.9=0.1054/k25（为暂定有效期）,2020/4/27,第二节药剂稳定性,35,（二）湿度加速实验,恒湿条件:25NaCl饱和溶液（相对湿度75）,KNO3饱和溶液（相对湿度92.5）,样品：去包装温度：25C湿度：75%、90%时间：10天检查：第5、10天检查相应项目+吸湿量,2020/4/27,第二节药剂稳定性,36,（三）光加速实验,供试品开口放置在光照仪器内，于照度为（4500500）lx的条件下，放置10天，于第5、10天取样，考察388页项目，和外观变化。lux拉克斯,2020/4/27,第二节