伏立康唑安全性研究进展

.,伏立康唑安全性研究进展,.,大纲,伏立康唑特点与临床应用常见不良反应严重不良反应关于伏立康唑的药物警戒信息,.,伏立康唑,氟康唑,.,伏立康唑的临床药学,口服生物利用度高非线性药代动力学：可观察到体内药物暴露量升高的比例超过给药剂量增加的比例主要通过肝脏细胞色素P450同工酶代谢：肝功能不全需调整剂量、药物相互作用对念珠菌、霉菌均具有抗菌活性主要用于治疗侵袭性真菌感染,.,伏立康唑的药物间相互作用,1.PasqualottoACetal.ExpertOpinDrugSaf.2010Jan;9(1):125-37.,.,CYP2C19酶在伏立康唑药物代谢的过程中发挥了非常重要的作用。CYP2C19酶活性存在显著的个体差异及种族差异，它的不确定性严重影响了临床疗效和用药安全，而基因多态性是产生这种差异的重要原因。已知的三种代谢类型为：纯合子弱代谢型、杂合子强代谢型和纯合子强代谢型。其中弱代谢型会严重导致血药浓度升高。具有弱代谢型显性基因的患者已被证实其伏立康唑的血药浓度比强代谢型的患者要高45倍。,CYP2C19基因多态性影响伏立康唑,.,伏立康唑常见不良反应,Cardiovascular:Peripheraledema(Lessthan2%)Dermatologic:Rash(7%)Gastrointestinal:Diarrhea(lessthan2%),Nausea(5.4%),Vomiting(4.4%)Neurologic:Headache(3%)Ophthalmic:Visualdisturbance(21%)Psychiatric:Hallucinations(2.4%to16.6%)Other:Fever(5.7%),.,视觉异常发生的特点,EidenC,PeyrireH,CociglioM,etal.Adverseeffectsofvoriconazole：analysisoftheFrenchPharmacovigilanceDatabaseJ.AnnPharmacother,2007,41(5):755-763.,在临床试验中，约有30%的患者经历了视觉障碍：视力改变/增强视力模糊色觉改变畏光视觉障碍可能与较高的血药浓度和/或用药剂量有关症状一般出现在初始用药一周内随着改变用法用量，症状可逐渐减轻或消失联用氟喹诺酮时，更易发生,.,精神症状发生的特点,临床表现以谵妄状态、幻视幻听、情感亢奋多见国内不良反应文献分析，平均在用药（32）d后出现，停药（21）d后症状完全消失。伏立康唑能通过血-脑脊液屏障，直接提高脑脊液的药物浓度，当血药谷浓度5.5mgL-1时出现精神障碍的概率达30%以上。,-PascualA,CalandraT,BolayS,etal.VoriconazoletherapeuticdrugmonitoringinpatientswithinvasivemycosesimprovesefficacyandsafetyoutcomesJ.ClinInfectDis,2008,46(2):201-211.,.,严重不良反应,Cardiovascular:Cardiacarrest,Cardiacdysrhythmia,ProlongedQTinterval(Lessthan2%),Suddencardiacdeath,Torsadesdepointes(Lessthan2%)Dermatologic:Erythemamultiforme(Lessthan2%),Malignantmelanoma(Lessthan2%),Squamouscellcarcinoma(Lessthan2%),Stevens-Johnsonsyndrome(Lessthan2%),Toxicepidermalnecrolysis(Lessthan2%.)Gastrointestinal:Pancreatitis(lessthan2%),.,严重不良反应,Hepatic:Cholestasis,Fulminanthepaticfailure(Lessthan2%),Hepatitis(Lessthan2%),Hyperbilirubinemia(0.5%to1.1%),Increasedbilirubinlevel(0.5%to1.1%),Increasedliverfunctiontest(1.8%to2.4%),Jaundice(Lessthan2%),Liverfunctiontestsabnormal(2.7%to12.4%)Immunologic:Anaphylactoidreaction(lessthan2%)Neurologic:ToxicencephalopathyOphthalmic:Opticdiscedema,OpticneuritisRenal:Renalfailure,.,肝毒性,使用伏立康唑的患者在没有其他风险因素的情况下会发生一过性肝脏反应（例如黄疸、高肝酶水平）。伏立康唑停药后，肝功能一般恢复正常。有严重基础疾病的个别患者出现肝功能衰竭等严重不良反应事件伏立康唑的剂量与患者的肝功能受损直接相关，具体表现在伏立康唑的剂量增加后ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素值的升高。,.,血药谷浓度和肝毒性的关系,-Associationofsustainedhighplasmatroughconcentrationofvoriconazolewiththeincidenceofhepatotoxicity.2013,.,.,临床问题,伏立康唑血药浓度与主要不良反应间的关系？如进行血药浓度监测，以4mg/L还是5.5mg/L作为上限？进行血药浓度监测并调整药物剂量的患者，与接受标准剂量治疗的患者相比是否能够获益（安全性/有效性）？特殊人群的药代动力学（儿童、免疫抑制剂使用人群等）？,.,光毒性,不包括与光毒性无关的普通皮疹，临床表现为：光照部位的红斑、唇炎。8%的门诊患者出现光毒性反应根据目前的药物不良反应资料，男性多于女性，中位发生时间为服药后68天。可能的机制为伏立康唑本身或其N-氧化代谢物的光毒性；而非光过敏性。免疫抑制人群更易发生,.,.,肾毒性,静脉用伏立康唑中含有磺丁倍他环糊精钠（SBECD）,研究显示SBECD堆积可引起尿道上皮细胞空泡变性，造成肾脏损害。当中度到重度肾功能损害（肌清除率50mLmin-1）时，SBECD会蓄积，此时不能选择静脉制剂，可以选择口服制剂。伏立康唑可通过血液透析而被清除，但一般接受血液透析的患者无需调整剂量。,.,关于伏立康唑的药物警戒信息,2011年美国FDA警示，有病例报道长期服用伏立康唑出现骨膜炎。2014年英国MHRA警示伏立康唑有肝毒性、光毒性和皮肤鳞状细胞癌的风险。,.,.,.,伏立康唑致骨膜炎,氟中毒是导致骨膜畸形的直接原因。每400mg的伏立康唑便含有氟元素65mg。在长期结接受伏立康唑治疗的患者中，高血浆氟水平加上骨骼疼痛高度提示骨膜炎。停药或减量可明显缓解骨痛。,.,MHRA关于肝毒性的临床建议,伏立康唑开始治疗前检查肝功能（特别是天冬氨酸转氨酶AST和丙氨酸转氨酶ALT水平）。在第一个月治疗期间继续检查肝功能，至少每周一次，如在第一个月治疗期间未发生变化，随后每月检查一次。如果AST或ALT水平显著升高，伏立康唑应停用，除非伏立康唑对患者的治疗获益大于其肝毒性风险。,.,光毒性和鳞状细胞癌的临床建议,告知患者在伏立康唑用药期间避免日晒。如果