第三章-外周神经系统用药PPT课件

-,1,第三章外周神经系统用药,Peripheralnervoussystemdrugs,-,2,外周神经系统用药分类,乙酰胆碱,肾上腺素,组胺,拟胆碱药,抗胆碱药,拟肾上腺素药,抗肾上腺素药,H1受体拮抗剂,-,3,第一节拟胆碱药,CholinergicDrugs,-,4,乙酰胆碱的作用,（Acetylcholine，ACh）化学递质躯体神经交感神经节前神经元和全部副交感神经,-,5,乙酰胆碱的生物合成和失活,在突触前神经细胞内,被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活,-,6,胆碱能神经系统用药分类,M-胆碱受体N-胆碱受体M-胆碱受体（毒蕈碱型受体）对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感,位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上,-,7,N-胆碱受体（烟碱型胆碱受体）对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上,-,8,一、胆碱受体激动剂,乙酰胆碱的靶点是胆碱受体M-和N-产生M样作用及N样作用,-,9,氯贝胆碱,BethanecholChloride,（）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride,-,10,发现,先导物乙酰胆碱具有十分重要的生理作用选择性不高极易被水解在胃部酸水解在血液化学或胆碱酯酶水解,-,11,拟胆碱药物的构效关系,-,12,“五原子规则”,活性随链长度增加而迅速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性（NCCOCCH）,5,1,2,3,4,-,13,氯贝胆碱作用,M胆碱受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高对心血管系统的作用几无影响作用较乙酰胆碱长不易被胆碱酯酶水解,用途,手术后腹气胀尿潴留其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常,-,14,常见的胆碱受体激动剂,卡巴胆碱,毛果芸香碱,毒蕈碱,醋克利定,-,15,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,抑制AChE(乙酰胆碱酯酶)将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用,间接拟胆碱药用于治疗重症肌无力青光眼新近开发用于抗老年性痴呆,-,16,溴新斯的明,NeostigmineBromide,溴化N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide,-,17,结构特点,三部分组成,-,18,发展,对毒扁豆碱的结构简化,N，N-二甲基氨基甲酸酯不易水解,季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用,芳香胺代替三环结构,毒扁豆碱,-,19,毒扁豆碱（Physostigmine）,西非洲出产的毒扁豆中生物碱临床上第一个抗胆碱酯酶药在眼科使用多年，治青光眼但因作用选择性低，毒性较大，现已少用易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用不具季铵离子，脂溶性较大急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂,-,20,吸收与代谢,口服后在肠内部分被破坏口服剂量远大于注射剂量口服后尿液内无原型药物排出，两个代谢物,溴化3-羟基苯基三甲铵,-,21,鉴别,溴新斯的明合成,-,22,Neostigmine作用特点,AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用,-,23,胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,过渡态A不稳定,酶的复能AChE处于酰化态无活性乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸开发抗胆碱酯酶药具有重要意义,-,24,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能临床使用的抗胆碱酯酶药,不可逆胆碱酯酶抑制剂,酰化酶水解过程非常缓慢在相当长时间内造成AChE的全部抑制有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡多用作杀虫剂和战争毒剂,-,25,1.经典胆碱酯酶抑制剂（药物本身为AChE催化反应的底物）可逆：酶的复能较慢不可逆：酶的复能非常缓慢，可长时间抑制胆碱酯酶活性2.非经典胆碱酯酶抑制剂药物比乙酰胆碱对的亲合力更高，但却不是酶促反应的底物，只是抑制乙酰胆碱与酶的作用（竞争抑制）。,胆碱酯酶抑制剂,-,26,新型抗胆碱酯酶药,现有的在临床使用的胆碱酯酶抑制剂：他克林（Tacirne);多萘倍齐（Donepezil);加兰他敏（Galantamine);雷沃斯的明（Rivastigmine);美曲磷酯（Metrifonate）,-,27,新AChE抑制剂-抗老年痴呆药,-,28,第二节抗胆碱药,AnticholinergicDrugs,-,29,胆碱受体拮抗剂,作用阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用治疗胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态分类药物的作用部位及亚型的选择性M胆碱受体拮抗剂神经节阻断剂（N1)神经肌肉阻断剂(N2),-,30,M胆碱受体拮抗剂,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）散大瞳孔加速心律松弛支气管和胃肠道平滑肌等,治疗消化性溃疡散瞳平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等,-,31,神经节阻断剂,在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递主要呈现降低血压的作用用于治疗重症高血压（见“心血管系统药物”）,神经肌肉阻断剂,与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递表现为骨骼肌松弛作用（肌肉松弛药）临床用作麻醉辅助药,-,32,硫酸阿托品,AtropineSulphate,内型（）-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环3，2，1-3-辛醇酯硫酸盐水合物,-,33,历史,历史悠久的药物（毒物）颠茄(AtropabelladonnaL.)曼陀罗(DaturastramoniumL.)莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger),1831年分离1880年阐明结构,-,34,结构特点,莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的构象,3位羟基为莨菪醇（托品）（endo)3位羟基为伪莨菪醇(exo)手性碳:C1、C3和C5内消旋而无旋光性,1,1,2,3,4,5,6,7,8,-,35,Atropine(阿托品)来源,制备经提取法或全合成法目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得,-,36,Atropine碱性Kb4.5x10-5，pKa(HB+)9.8在水溶液中能使酚酞呈红色硫酸阿托品水溶液呈中性反应,理化性质,-,37,Atropine水解性碱性时易水解成莨菪醇和消旋莨菪酸遇碱性药物（如硼砂）可引起分解酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定pH3.54.0最稳定,理化性质,-,38,鉴别反应,Vitali反应重铬酸钾氧化生物碱显色剂,Vitali反应,莨菪酸的特征反应初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失,-,39,作用临床用于1.散瞳2.平滑肌痉挛导致的内脏绞痛3.有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等Atropine的缺点药理作用广泛，常引起多种不良反应对Atropine进行结构改造的目标寻找选择性高，作用强，毒性低具有新适应症的合成抗胆碱药,-,40,Atropine早年的结构改造,存在问题具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用对M1和M2受体都有作用做成季铵盐后优点难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用,-,41,结构与中枢作用的关系,极性与血脑屏障氧桥亲脂性中枢作用羟基极性中枢作用中枢作用东莨菪碱Atropine山莨菪碱,-,42,合成M胆碱受体拮抗剂,溴丙胺太林PropanthelineBromide又名普鲁本辛（Probanthine）,N-methyl-N-(1-Methylethyl)-N-2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxyethyl-2-propanamniniumbromide,呫吨(夹)氧杂蒽),-,43,非酯键的抗胆碱药,属于中枢抗胆碱药因亲脂性较大，易进入中枢用于抗震颤麻痹,奥芬那君,苯海索,丙环定,比哌立登,-,44,合成抗胆碱药的发展方向,寻找对M受体亚型有选择性的药物哌仑西平和替仑西平选择性拮抗胃肠道M1受体而对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低,-,45,N胆碱受体拮抗剂,神经节N1受体阻断剂（心血管药物）神经肌肉接头处N2受体阻断剂（肌肉松弛药）中枢性肌松药氯唑沙宗外周性肌松药去极化型（depolarizing）非去极化型（nondepolarizing）非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全临床用肌松药多为非去极化型,-,46,去极化型肌松药,氯琥珀胆碱（SuxamethoniumChloride）由于起效快，且易被胆碱酯酶水解失活，故作用持续时间短，约维持2min，易于控制适用于气管插管术，也可缓解破伤风的肌肉痉挛,-,47,非去极化型肌松药-右旋氯筒箭毒碱,d-TubocurarineChloride,第一个非去极化型肌松药，作用较强曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等因麻痹呼吸肌的危险，已少用注射液多用于腹部外科手术应用前须做好急救准备重症肌无力和支气管哮喘者忌用,-,48,构效关系分析,氯化筒箭毒碱分子中双季铵结构是肌松作用的显效结构两季铵氮原子之间距离对肌松作用影响很大,n12时箭毒作用减弱，n肾上腺素异丙肾上腺素受体：异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素,-,57,受体的亚型,1受体,抑制心血管活动抑制NA、Ach和胰岛素的释放减少NA更新及使血小板聚集收缩平滑肌,增强心肌收缩力增加自主活动收缩平滑肌,2受体,-,58,受体的亚型,1受体,2受体,增强心肌收缩力扩张冠状动脉和松弛肠肌,扩张血管和支气管使子宫肌松弛,-,59,拟肾上腺素药物分类,1.直接作用药-直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体产生型作用和/或型作用的药物肾上腺素受体激动剂（AdrenergicAgonists）2.混合作用药兼有直接和间接作用的药物3.间接作用药药物不与肾上腺素受体结合发挥作用，因此：A.能促进肾上腺素能神经末梢释放递质B.增加受体周围去甲肾上腺素浓度,-,60,肾上腺素受体激动剂的用途,兴奋1受体,兴奋中枢受体,兴奋1受体,兴奋2受体,升高血压和抗休克,降血压,强心和抗休克,平喘、改善微循环、防止早产,-,61,肾上腺素受体激动剂的用途,兴奋1受体,兴奋中枢受体,兴奋1受体,兴奋2受体,升高血压和抗休克,降血压,强心和抗休克,平喘、改善微循环、防止早产,-,62,结构特点,拟交感胺儿茶酚胺,-,63,去甲肾上腺素,（Norepinephrine，NE）交感神经节后神经元的化学递质在突触前神经细胞内生物合成,-,64,合成,-,65,合成,-,66,氧化反应式,-,67,理化性质酸碱性,pKa（HB+)10.6pKa（HA)8.9,理化性质消旋化,水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化速度与pH有关在pH4以下，速度较快水溶液应注意控制pH消旋后活性降低消旋体的活性只有左旋体的一半,-,68,消旋化的反应式,-,69,Adrenaline的代谢过程,COMT儿茶酚氧位甲基转移酶,-,70,去甲肾上腺素作用,同时具有较强的a和受体的兴奋作用用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救可制止鼻粘膜和牙龈出血与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血,制剂,盐酸肾上腺素注射液酒石酸肾上腺素注射液因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服,-,71,构效关系,-,72,光学异构体与受体结合,R-肾上腺素的支气管扩张作用比S构型异构体强45倍，R-异丙肾上腺素的作用比S构型异构体强约800倍,-,73,结构改造,结构改造在X、R1、R2、R3处进行,-,74,相似的拟肾上腺素药物,去氧肾上腺素,去甲肾上腺素,间羟胺,甲氧明,-,75,生物前体-多巴胺,广泛使用的拟肾上腺素药物之一对心脏1受体的激动作用较强用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克,-,76,多巴酚丁胺,1受体激动剂，对心排血量低的休克和心衰患者有效但二者均作用短暂口服无效,-,77,盐酸麻黄碱,Ephedrinehydrochloride,（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐（1R，2S）-2-methylamino-1-phenylpropan-1-olhydrochloride,-,78,结构特点,（与肾上腺素类药物相比）,光学异构体二个手性中心，四个异构体（-）Ephedrine（）Ephedrine（-）伪麻黄碱（Pseudoephedrine）（）Pseudoephedrine均具肾上腺素作用，但强度不同,-,79,麻黄碱结构式,-,80,麻黄素,（-）Ephedrine为1R,2S，赤藓糖型（Erythro-）-碳与Norepinephrine的R构型相同活性最强，为临床主要药用异构体,伪麻黄素（+）Pseodoephedrine（1S2S）没有直接作用，只有间接作用但中枢副作用也较小复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂,-,81,来源,存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱1887年发现，1930年用于临床生产方法从麻黄中分离提取,合成,-,82,鉴别反应,-氨基-羟基化合物的特征反应高锰酸钾、铁氰化钾氧化生成苯甲醛和甲胺苯甲醛具特臭甲胺可使红石蕊试纸变蓝,-,83,体内代谢,Ephedrine口服后在肠内易吸收，并可进入脑脊液吸收后极少量脱胺氧化或N-去甲基化79%以原形经尿排泄作用较持久因代谢、排泄较慢t1/2为3-4小时,-,84,作用特点,混合作用型药物对a和受体均有激动作用呈现出松弛支气管平滑肌收缩血管，兴奋心脏等作用具有中枢兴奋作用,-,85,临床作用,用于支气管哮喘、过敏性反应、低血压及鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应,-,86,构效关系-与肾上腺素比较,-,87,沙丁胺醇Salbutamol,阿布叔醇（Albuterol）,-,88,叔丁氨基的作用,选择性,受体效应,受体效应,无取代基，仅受体效应,-,89,N-取代基作用的解释,在受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基而a受体结合部位没有这样的口袋取代基增大有助于和受体的疏水键合，使受体变构以便与拟肾上腺素药的羟基形成氢键,-,90,作用特点,选择性2受体激动药扩张支气管作用明显较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久对心脏1受体激动作用较弱，增强心率的作用为Isoproterenol1/7,选择性的意义用于平喘时，兴奋2受体作为支气管扩张剂同时具有的对1受体的兴奋作用有心脏毒性选择性2受体激动剂可大大降低和消除心脏毒性,-,91,作用特点,选择性2受体激动药扩张支气管作用明显较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久对心脏1受体激动作用较弱，增强心率的作用为Isoproterenol1/7,选择性的意义用于平喘时，兴奋2受体作为支气管扩张剂同时具有的对1受体的兴奋作用有心脏毒性选择性2受体激动剂可大大降低和消除心脏毒性,-,92,体内代谢,Salbutamol从胃肠道吸收大部在肠壁和肝脏代谢成水溶性代谢物经肾排泄药量的25%代谢成（4-O-Sulfate）,-,93,构效关系,-,94,沙美特罗（Salmeterol）,氨基上长且无极性的侧链使作用强而持久理想药物目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗,-,95,第四节组胺H1受体拮抗剂,HistamineH1ReceptorAntagonists,-,96,组胺的结构,N1=N，N3=N，侧链N=N,-,97,Histamine的生理作用重要的化学递质在细胞之间传递信息参与一系列复杂的生理过程组胺的存在和释放存在于肥大细胞中组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物组胺释放进入细胞间液当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时肥大细胞的细胞膜改变释放依赖于Ca2+和GTP的存在,-,98,Histamine的生理作用重要的化学递质在细胞之间传递信息参与一系列复杂的生理过程组胺的存在和释放存在于肥大细胞中组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物组胺释放进入细胞间液当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时肥大细胞的细胞膜改变释放依赖于Ca2+和GTP的存在,-,99,组胺H1受体作用的效应,引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难引起毛细血管舒张导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感参与变态反应,-,100,组胺H2和H3受体作用的效应,H2受体引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加与消化性溃疡的形成密切相关H3受体已在中枢神经和一些外周组织中发现作用尚不明确,-,101,抗组胺药物分类,组胺酸脱羧酶抑制剂-阻断组胺酸脱羧形成组织胺阻断组胺释放的抗组胺药-阻断组胺释放，如：色甘酸钠受体拮抗剂组胺H1受体拮抗剂-抗过敏药组胺H2受体拮抗剂-消化道药物,-,102,抗组胺药的历史,1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生对支气管痉挛有保护作用开始了H1受体拮抗剂的研究至今，未间断,-,103,H1受体拮抗剂的分类,-,104,马来酸氯苯那敏,ChlorphenamineChlorphenamineMaleate扑尔敏N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐-（4-Chlorophenyl）-（N，N-dimethyl-2-pyridinepropanamine）（Z）-2-batenedioate（1：1）,-,105,结构特点,丙胺类抗组胺药,-,106,光学活性,S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍急性毒性也较小R-构型（左旋）为消旋体的1/90扑尔敏为消旋的ChlorphenamineMaleate,-,107,合成,-,108,代谢,吸收迅速而完全排泄缓慢作用持久极性代谢物N-去一甲基N-去二甲基N-氧化物及未知的,-,109,作用,作用较强，用量少，副作用小适用于小儿用于过敏性疾病鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热接触性皮炎药物和食物引起的过敏性疾病,副作用嗜睡口渴多尿等,-,110,丙烯类似药物,-,111,盐酸赛庚啶,CyproheptadineHydrochloride4-（5H-Dibenzoa,dcyclohepten-5-ylidene）-1-methyl-piperidinehydrochloridesesquihydrate1-甲基-4-（5H-二苯并a,d环庚三烯-5-亚基）哌啶盐酸盐倍半水合物结构特点三环类抗组胺药将两个芳环的邻位相互连结成三环类H1受体拮抗剂,-,112,作用,具较强的H1受体拮抗作用并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用,用途,适用于过敏性疾病荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它可抑制下丘脑饱觉中枢有刺激食欲的作用服用一定时间后可见体重增加,-,113,相关药物,吩噻嗪类,异丙嗪：具有较强的组胺作用。与苯海拉明相比，作用强而持久；这类药物中枢神经系统，如镇静和安定的副作用比较明显。,-,114,相关药物,酮替芬，阿扎他定，氯雷他定,-,115,盐酸西替利嗪,CetirizineHydrochloride2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐2-4-(4-Chlorophenyl)phenylmethyl-1-piperazinylethoxyaceticaciddihydrochloride,-,116,结构特点,哌嗪类抗组胺药一氮原子上带二苯甲基有时苯环对位有氯取代另一氮原子上取代基的变换较多,安定药羟嗪的主要代谢产物氧化,-,117,合成,-,118,作用特点,选择性作用于H1受体作用强而持久非镇静性抗组胺药不易透过血脑屏障进入中枢神经的量极少对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小,临床作用,抗过敏药吸收很快和很好绝大部分以原形经肾消除,-,119,哌嗪类抗组胺药,去氯羟嗪、赛克利嗪、氯环利嗪美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特,-,120,咪唑斯汀,Mizolastine,2-1-1-（4-氟苯基）甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶-4（3H）-酮2-1-1-(4-Fluorophenyl)methyl-1H-benzimidazol-2-yl-4-piperidinylmethylamino-4(1H)-pyrimidinone）,-,121,结构特点,一个芳环、三个含氮杂环以碳-氮键的方式连接两个胍基掺入在杂环中氮原子都处于季胺、酰胺及芳香性环中只具有很弱的碱性整体分子相对稳定,-,122,吸收和排泄,生物利用度为90%1.5h达到血浆药物峰浓度与血浆蛋白高度结合游离药物约占血药浓度的1.6%。消除半衰期6.125h，平均13.7h,-,123,代谢途径,代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化其代谢物无抗组胺活性,作用,对H1受体有高度特异性和选择性起效快、强效和长效有效抑制其它炎性介质的释放抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸粒细胞和中性粒细胞浸润对花生四烯酸诱导的水肿表现强效、持久和剂量依赖的抗炎作用,-,124,第一代H1受体拮抗剂,易于通过血脑屏障进入中枢脂溶性较高产生中枢抑制和镇静的副作用选择性不够强呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用,-,125,咪唑斯汀的代谢途径,代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化主要不经P450代谢其代谢物无抗组胺活性,-,126,第五节局部麻醉药,LocalAnesthetics,-,127,麻醉药的作用,某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失抑制神经系统选择性可逆适于外科手术化学品(乙醚、氯仿、笑气),-,128,麻醉药的分类,全身麻醉药吸入麻醉药（气体或易挥发的液体）静脉麻醉药（巴比妥和非巴比妥类）局部麻醉药(LocalAnesthetics)局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛,-,129,局部麻醉药分类,酯类（普鲁卡因）酰胺类（利多卡因）氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类脒类,其它类,-,130,一、酯类,共同的基本结构酯的两部分芳香酸氨基醇,-,131,盐酸普鲁卡因,ProcaineHydrochloride盐酸奴佛卡因4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐4-Aminobenzoicacid2-（diethylamino）ethylestermonohydrochloride,苯甲酸,氨基,-,132,发现,从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例,-,133,古柯树叶1532年人们知道秘鲁人通过咀嚼古柯树叶来止痛可卡因1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为Cocaine1884年作为局部麻醉药正式应用于临床具有成瘾性及其它一些毒副反应致变态反应性组织刺激性及水溶液不稳定等结构简化，寻找更好的局部麻醉药,发现,-,134,可卡因的结构剖析,苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失,-,135,临床应用,Procaine至今仍为临床广泛使用的局部麻醉药具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法,-,136,合成,-,137,理化性质-性状,白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感mp.154157易溶于水（1：1），略溶于乙醇（1：30），微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚其0.1M水溶液pH=6.0，呈中性反应。水溶液加氢氧化钠溶液，析出油状的Procaine。放置后形成结晶（mp.5759）,-,138,理化性质-还原性,在空气中稳定对光线敏感，宜避光贮存,-,139,理化性质-水解性,酸、碱和体内酯酶均能促使水解,-,140,理化性质-鉴别反应,Procaine显芳伯胺的反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐加碱性b-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料,-,141,体内代谢,水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出后者30%随尿排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出,-,142,Procaine的结构改造,水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短各种普鲁卡因的衍生物,-,143,苯环上的变化,位阻酯基的水解减慢局部麻醉作用增强,部分酯类局部麻醉药,羟普鲁卡因氨布卡因美布卡因丙美卡因,-,144,碳链的变化,碳链上引入甲基，麻醉作用延长因立体障碍使酯键不易水解,-,145,氨基侧链的变化,-,146,二、酰胺类,基本结构酰胺键代替酯键氨基和羰基的位置互换使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分,-,147,二、酰胺类,基本结构酰胺键代替酯键氨基和羰基的位置互换使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分,-,148,结构特点,酰胺键较酯键稳定两个邻位均有甲基，具空间位阻使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解体内酶解的速度比较慢Lidocaine较Procaine作用强，维时长，毒性大,