混合型高脂血症的治疗

混合型血脂异常的治疗,赵水平中南大学湘雅二医院,n=225,血脂异常患者比例及药物使用情况第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究20042006,2004年1月1日至2006年2月28日间21家省部级医院2094例服用调脂药物的患者，57有胆固醇升高，15无血脂异常，68合并冠心病等动脉粥样硬化性疾病,32%有糖尿病,降脂药选用情况,单用他汀84单用贝特9烟酸3其他2%联合3,甘油三酯和冠心病,方法在不同人群基础上进行的2个独立的巢式病例对照研究的比较以及另外27项在西方总体人群中进行的前瞻性研究的最新荟萃分析,对数项已经确立的危险因子（如高密度脂蛋白胆固醇等）的基线值进行修正，以减弱其影响冠状动脉粥样硬化性心脏病修正后的优势比是-Reykjavik研究：1.76(95%CI,1.39到2.21)-EPIC-Norfolk研究中甘油三酯对数值区间上1/3与下1/3个体的比较：1.57(95%CI,1.10到2.24),甘油三酯和冠心病,一项最新的荟萃分析,也得到相似的结果(修正后的优势比,1.72(95%CI,1.56到1.90)，,结论：甘油三酯水平是独立于HDL-C之外的冠心病危险因素,非空腹甘油三酯水平是心肌梗死及死亡的独立预测因素,女性,心肌梗塞,缺血性心脏病,死亡,男性,心肌梗塞,死亡,缺血性心脏病,年龄校正,年龄及HDL胆固醇校正b,多因素校正c,HR(95%CI)a,1.46(1.34-1.59),1.30(1.22-1.40),1.26(1.20-1.32),1.18(1.13-1.23),1.14(1.10-1.19),1.10(1.06-1.13),1.41(1.26-1.57),1.25(1.14-1.37),1.18(1.11-1.26),1.16(1.10-1.22),1.12(1.07-1.18),1.10(1.06-1.15),1.20(1.05-1.37),1.10(0.99-1.21),1.18(1.10-1.27),1.04(0.98-1.11),1.00(0.95-1.06),1.08(1.03-1.13),a以非空腹甘油三酯的连续级别为基础bHDL分别在1981-1983，1991-1994及2001-2003检测；HDL胆固醇并未在1976-1978年检测c多因素校正包括年龄、总胆固醇、肥胖指数、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、静坐生活方式、降脂治疗，对于女性还包括绝经情况及内分泌治疗,JAMA,July18,2007-Vol298,No.3,混合型高脂血症（TC/TG升高）：小而密的LDL颗粒增加,正常血脂,混合型高血脂,在总LDL量中的比例,LDL颗粒大小与CHD发生率相关TheStanfordFive-CityProject,即使在包括吸烟，non-HDL胆固醇，收缩压，TG，HDLC及BMI等变量的逐步条件性逻辑回归模型中，LDL颗粒大小仍具有较高的统计学显著性,GardnerCDetal,JAmMedAssoc1996;276:875-881,LDL颗粒直径在CHD患者和对照组中的分布,在糖尿病患者中”正常”LDL-C水平可能会有误导作用小的LDL-C颗粒具有更强的致动脉粥样硬化作用,糖尿病,LDL颗粒,然而糖尿病患者正常LDL-C的水平:,“正常”LDL-C水平,非糖尿病,LDL颗粒,LDL颗粒数量apoB的浓度,低,冠心病的危险,高,含更多apoB的sLDL,AdaptedfromAustinMA,EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.,apoBLDL-C,PROCAM研究：甘油三酯vsLDL-C,不同LDL-c和TG的CHD危险TG升高使所有LDL-c水平的危险都增加,AdaptedfromG.Assman.etalEurHeartJ,Vol.19,supplA1998,高甘油三酯血症HDL-C水平低下小而密LDL颗粒增多,常见的致动脉粥样硬化性血脂谱常见于糖尿病和代谢综合征,FIELD研究结果：主要终点和次要终点,*非诺贝特与安慰剂比较*非随机比较调整研究中的他汀类使用,FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61,Lancet.2005;366:18491861,FIELD一级预防病人亚组分析结果:,以前没有心血管疾病的病人的CHD事件,-15%,-12%,-10%,-11%,-26%,-30%,-25%,-20%,-15%,-10%,-5%,0%,低HDL-c,TG1.69,mmol/L,腰围增加,BP升高,低HDL-c,+TG2.25,mmol/L,CVD危险下降(%),FIELD代谢综合征亚组分析:非诺贝特使显著血脂异常的高危患者CVD事件风险下降更多,低HDL-cTG2.25mmol/L患者CVD*下降达26%(p2.25mmol/L患者NNT=23,低HDL定义为：男性1.03mmol/L女性1.28mmol/L,FIELDstudyInvestigators.AHA2007.07-SS-A-17414-AHA,*亚组分析的主要终点,p=0.02,p=0.07,p=0.13,p=0.06,p=0.01,需要激光治疗视网膜病变,“在非诺贝特组这一作用无法用HbA1c的变化或合并用药或血压的轻度降低解释”,P=0.0003,-30%,FIELD研究结果：微血管疾病视网膜病变,FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61,FIELD:显著的临床益处,危险性下降,P=0.01,P=0.035,P=0.003,P=0.04,P=0.011,P=0.0003,P0.002,-40%,-35%,-30%,-25%,-20%,-15%,-10%,-5%,0%,贝特类调脂药物临床研究总结,显示对高TG,低HDL-C或2型糖尿病，代谢综合征特征的人群有特效，能显著降低其过高的心血管疾病风险。,联合调脂治疗优势,联合调脂药物应用的形式,降低LDL-C的附加作用他汀类+胆酸螯合剂(BAS)他汀类+胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)降低显著升高的TG贝特类+烟酸贝特类或烟酸+鱼油贝特类+烟酸+鱼油混合性血脂异常的治疗作用他汀类+贝特类或烟酸BAS/依折麦布+贝特类或烟酸,贝特/他汀联合治疗的基础,他汀类通过肝LDL受体介导的过程减少致动脉粥样硬化(包含apoB)脂蛋白粒子的数量。贝特类通过PPAR介导的清除增加（提高LPL活性、降低apoCIII）,减少富含甘油三酯脂蛋白和餐后脂血症，增加LDL颗粒的大小贝特/他汀都能减少肝VLDL的产生和增加apoAI的产生。,降低LDL-C降低富含甘油三酯的脂蛋白升高HDL-C降低餐后血脂改善LDL大小的特性预防脂蛋白氧化,他汀,贝特,+,+,FarnierM.AmJCardiovascDrugs2003;3:169-78,他汀和贝特的调脂叠加作用,对脂蛋白代谢的作用,HDL-C18%,TG35%,LDL-C35-40%,LDL小而低密度,他汀和非诺贝特联合应用,LDL水平,LDL质量,阿托伐他汀/非诺贝特在2型糖尿病伴血脂异常病人中的作用,自基线到24周的变化（%）,Athyrosetal.DiabetesCare2002;25:1198-202,-40,-31,-30,9,-15,-16,-41,16,-46,-37,-50,22,-60,-40,-20,0,20,LDL-C,TC,TG,HDL-C,阿托伐他汀20mg(n=40),非诺贝特200mg(n=40),阿托伐他汀20mg+非诺贝特200mg(n=40),*：与基线期比较p0.0001：与单药治疗比较p0.05：与阿托伐他汀比较p130mg/dl)中的18周,双盲,随机研究,*p0.001,基线4344,9.7,18.6,HDL-C,基线162163,-25.8,-31.2,LDL-C,自基线的变化（%）,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,辛伐他汀20mg(n=207),辛伐他汀20mg+非诺贝特160mg(n=411),辛伐他汀+非诺贝特疗效显著优于辛伐他汀单药治疗-平均LDL-C水平更明显下降20%-甘油三酯水平明显下降114%-HDL-C水平明显提高92%,AdaptedfromGrundyetal2005.,SAFARI试验：联合治疗的疗效优于单药治疗,辛伐他汀20mg(n=207)辛伐他汀20mg+非诺贝特160mg(n=411),*P0.001,自基线后的变化（%）,HDL-C,18.6*,9.7,SAFARI试验:对LDL颗粒亚组的作用,总LDL-C比例,Grundyetal.AmJCardiol2005;95:462-8,6.3,6.9,n=6182组间具有显著性差异(p0.001),9.2,28.7,18.6,39.3,72.2,32.1,81.6,81.0,0%,20%,40%,60%,80%,100%,基线,12周,基线,12周,12.1,12.1,联合治疗,单药治疗,A,AB,B,A(较大,疏松),AB(中间）,B(小,致密）,A,AB,B,联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国）,目的：探讨联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的临床疗效及安全性。方法：共入选221例混合性高脂血症患者，随机分入辛伐他汀组（10mg/d，n=72）非诺贝特组（200mg/d，n=68）联合治疗组（辛伐他汀10mg/d+非诺贝特200mg/d，n=81）疗程均为6个月,中华心血管病杂志2005年2月第33卷第2期,LDL-C,TC,HDL-C,TG,6个月水平的变化百分比（%）,辛伐他汀组10mg(n=72)非诺贝特组200mg(n=68)非诺贝特200mg辛伐他汀10mg(n=81),*p0.001与安慰剂比较,-56,联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国）结果,联合治疗组不良反应的发生率和单药治疗组相比无明显统计学差异（P值均大于0.05）,中华心血管病杂志2005年2月第33卷第2期,贝特/非诺贝特（200mg/d）与小剂量辛伐他汀（10mg/d）联合治疗可以更全面地改善混合性高脂血症患者的血脂异常，较单药治疗更有效，具有良好的安全性和耐受性。谨慎使用非诺贝特-他汀联合治疗，与单药治疗相比可提高获益,联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国）结论,ACCORD项目中唯一的安慰剂对照、双盲研究组,5,518例2型糖尿病患者,平均随访4.7年,辛伐他汀20-40mg+安慰剂(n=2,753),辛伐他汀20-40mg+非诺贝特160mg*(n=2,765),GinsbergHNetal.AmJCardiol2007;99(12A):56i-67i.ACCORDStudyGroup.NEnglJMed.2010.Epub.,根据患者LDL-C水平与心血管疾病病史*生物效价与微粒化200mg或纳米晶体145mg相同.对肾小球滤过率为30-50mL/min/1.73m2的患者，非诺贝特用量降低至正常量的1/3,第1个月,辛伐他汀20-40mg*,ACCORDLipid,NEnglJMed2010;March14,online,T.Chol,TG,HDL-C,LDL-C,-8.7%,-22%,LIPIDarm,伴有TG升高与HDL-C降低的患者主要心血管事件降低了31%,对血脂异常患者(TG204mg/dLandHDL-C34mg/dL)的亚组分析显示：非诺贝特降低了主要心血管事件*,ACCORDLipid,治疗20例患者5年可预防一个事件(NNT=20),31%RRR,RRR:相对危险降低,HR0.69,ARR4.95%,ACCORDStudyGroup.NEnglJMedMarch14,2010.Epub.,*主要心血管事件：心血管死、非致死性心梗与非致死性脑卒中,ARR:绝对危险降低,17.32%,12.37%,ACCORD血脂试验：随访期间严重不良事件的发生率组间无差异,ACCORDStudyGroup.NEnglJMedMarch14,2010.Epub.,ACCORD血脂试验：随访期间实验室检查1,他汀-贝特联合治疗:安全性考虑,KasteleinJJP.AmJCardiol2005;96(suppl):20K-7K,吉非贝齐/他汀药物相互作用初始缘于CYP450途径的抑制更倾向于抑制他汀的糖酯化吉非贝齐显著抑制西立伐他汀糖酯化非诺贝特/他汀对糖酯化影响较小与他汀无明显的药物相互作用肌病和肝毒性他汀-苯扎贝特或他汀-非诺贝特联合治疗不提高风险,贝特/他汀联合治疗安全性总结,非诺贝特对他汀类葡萄糖醛酸化的抑制作用甚微，不影响他汀类的药代动力学非诺贝特联合他汀类的横纹肌溶解发生率显著低于吉非贝齐联合他汀类非诺贝特单用或与他汀类合用都能良好耐受*,*FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849