胰岛素治疗与体重之二三事

胰岛素治疗与体重之二三事,4M编号：SACN.GLA.17.09.6202本材料有效期至2019年2月该信息仅作医学和科研参考，赛诺菲不建议以任何所批准的处方信息不符的方式使用本品。本材料仅供医疗卫生专业人士使用,主要内容,胰岛素治疗对体重的影响,胰岛素治疗影响体重的机制,胰岛素治疗的体重管理,UKPDS：胰岛素治疗引起T2DM患者体重增加,Lancet.1998Sep12;352(9131):837-53.;WrightA,etal.DiabetesCare.2002Feb;25(2):330-6.,UKPDS33：胰岛素(4.0kg)较氯璜丙脲(2.6kg)和格列本脲(1.7kg)体重增加显著,UKPDS57：胰岛素组和磺脲胰岛素组较常规治疗组体重增加显著,平均体重改变（kg）,常规治疗氯磺丙脲格列本脲胰岛素,年,体重改变,Ib,kg,磺酰脲类胰岛素胰岛素传统血糖控制策略,年,10,7.5,5,10,5,0,-5,-10,0123456,5.5,2.5,0,-2.5,-5.0,03691215,2.5,0,-2.5,-5.0,PaulSK,etal.DiabetesObesMetab2016Aug9.,真实世界：胰岛素治疗引起T2DM患者体重增加,随着治疗时间的增加，体重升高,不同BMI患者治疗后的体重改变,荟萃分析：不同胰岛素治疗方案导致体重不同程度增加,PontiroliAE,etal.DiabetesObesMetab.2011Nov;13(11):1008-19.,担心体重增加是T2DM患者延迟胰岛素治疗的重要因素,*p0.001,*,*,*,*,*,Snoek,etal.HealthQualLifeOutcomes2007;5:69.,体重增加是胰岛素治疗的主要障碍之一,%,糖尿病恶化,缺少灵活性,害怕注射,体重增加,认为病情严重,“我不断害怕我的疾病变得越来越糟”,“我对我的体重感到非常忧虑”,“我非常担心发生低血糖事件的风险”,“我的糖尿病让我为未来的经济情况而担忧”,病人(%),47,43,40,55,49,39,33,23,0,50,100,1型糖尿病,2型糖尿病,对于体重增加的担心可能会影响患者治疗积极性,KorytkowskiM,etal.IntJObesRelatMetabDisord.2002Sep;26Suppl3:S18-24.,主要内容,胰岛素治疗对体重的影响,胰岛素治疗影响体重的机制,胰岛素治疗的体重管理,胰岛素相关的体重增加,胰岛素相关的体重减少,双重作用失衡导致外源性胰岛素治疗引起体重增加体重增加相关因素增强，体重减少相关因素减弱,Dunn-Meynell,etal.JNeurosci.2009;29:701522.Russel-Jones,etal.DiabetesObesMetab.2007;9:799812.Niswender,etal.TrendsEndocrinolMetab.2004;15:362369.Stenvinkel,etal.Diabetologia.1992;35:10421048.,血糖控制纠正尿糖引起的能量流失,低血糖可引起防御性进食,胰岛素在外周组织发挥促合成作用,胰岛素作用于大脑控制能量摄取和能量消耗区域,YOURTEXT,双重调节作用失衡,DalyAetal.JAmDietAssoc,2007,107:1386-1393.,下调大脑胰岛素受体与过度饮食相关,中枢胰岛素信号参与体重调节：下调大脑胰岛素受体（降低中枢胰岛素信号）与过度饮食相关,BrningJC,etal.Science.2000Sep22;289(5487):2122-5.,建立神经元胰岛素受体特异性敲除（NIRKO）小鼠模型，评估胰岛素受体在中枢神经系统中对体重的调节作用,食物摄入量（mg/mr体重）,P0.01,FBG10-12mmol/L时出现尿糖，若在出现明显尿糖后进行胰岛素治疗，则可能导致体重增加研究发现：胰岛素治疗T2DM，血糖每下降5mmol/L或者HbA1c每降低2.5%，一年内体重增加5Kg。,胰岛素导致热量存储：减少能量经尿液流失,MkimattilaS,etal.Diabetologia.1999Apr;42(4):406-12.,门脉循环,葡萄糖,胰岛素,外周组织,胰腺,食物,大脑胰岛素信号,脂肪,肌肉,体循环,Russell-Jonesetal.DiabetesObesMetab2015;doi:10.1111/dom.12493.,生理分泌胰岛素：胰岛素由胰腺分泌到门脉系统，进入肝脏，发挥抑制内源性葡萄糖生成的作用，并被清除50%左右之后剩余50%的胰岛素才会进入体循环，到达肌肉和脂肪等外周组织，发挥促进葡萄糖摄取和脂肪合成等作用,胰岛素皮下注射引起外周组织过度胰岛素化，促合成作用更强生理状态下胰岛素的分布,门脉循环,葡萄糖,胰岛素,外周组织,胰腺,食物,大脑胰岛素信号,脂肪,肌肉,体循环,门脉系统胰岛素减少,皮下胰岛素,外周组织过度胰岛素化,中枢胰岛素信号相对减弱,Russell-Jonesetal.DiabetesObesMetab2015;doi:10.1111/dom.12493.,皮下注射胰岛素：预混胰岛素较基础胰岛素使用剂量大，外周过度胰岛素化相对中枢胰岛素信号减弱相对肝脏胰岛素减少,胰岛素皮下注射引起外周组织过度胰岛素化，促合成作用更强皮下注射胰岛素的分布,DalyA,JAmDietAssoc.2007Aug;107(8):1386-93.Russell-JonesD,etal.DiabetesObesMetab.2007Nov;9(6):799-812.,外源性胰岛素（皮下注射人胰岛素R+NPH）,1,4,2,3,低血糖,体重增加,食欲增加,防御性、报复性进食,低血糖是外源性胰岛素引起的体重增加的重要原因之一,RaskinPetal.DiabetesCare2005;28:260265.JankaHUetal.DiabetesCare2005;28:254259.HolmanRRetal.NEnglJMed2009;361:17361747.BuseJBetal.DiabetesCare2009;32:10071013.trojekKetal.CurrMedResOpin2009,25:2887-2894.,NS:无差异；,基础胰岛素的低血糖风险小于预混胰岛素,不同胰岛素及胰岛素方案的低血糖风险比较,仅基础胰岛素,基础胰岛素+餐时胰岛素,餐时胰岛素和预混胰岛素,长效胰岛素类似物,NPH,基础胰岛素+1针餐时胰岛素,基础胰岛素+2-3针餐时胰岛素,预混胰岛素（70/30）,短效人胰岛素,速效胰岛素类似物,MoghissiE,etal.EndocrPract2013,19(3):526-535.,低血糖发生率,长效胰岛素类似物减少低血糖发生风险,使用长效胰岛素类似物治疗的患者发生低血糖的风险低于预混胰岛素及NPH,低血糖发生情况,发生率（次/人年）,发生率（次/人年）,发生率（%）,发生率（%）,57.1%,51.8%,71.7%,46.8%,P0.0001,P0.01,P0.02,P=0.016,RiddleMC,etal.DiabetesCare2003,26(11):3080-3086.吕朝晖,等.中华内分泌代谢杂志.2009,26(6):617-621.JankaHU.etal.DiabetesCare2005,28(2):254-259.BuseJB,etal.DiabetesCare2009,32(6):1007-1013.,主要内容,胰岛素治疗对体重的影响,胰岛素治疗影响体重的机制,胰岛素治疗的体重管理,超重比例（%）,代谢当量活动，h/周,数据来自1991-2011年间的中国健康和营养调查。超重采用WHO标准，定义为18岁的成人中BMI23kg/m2,美国护士健康研究显示，看电视、办公室生活和其他久坐方式每增加2h/d，糖尿病的风险分别增加14%、7%和9%2,1990-2010年间，中国成人和儿童超重比例持续上升，运动量下降1,MaRC,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2014;2(12):980-91.HuFB,etal.JAMA.2003Apr9;289(14):1785-91.,中国糖尿病剧增的特色危险因素超重和生活方式改变,胰岛素治疗的体重管理,4,营养治疗,运动治疗,血糖监测,药物治疗,运动治疗,每次运动时间要在30分钟以上，以走路为主，使身体微微发汗即可。,运动锻炼在T2DM患者的综合管理中也占重要地位。规律性运动能够增加胰岛素的敏感性，有助于控制血糖水平、减轻体重并降低心血管疾病的发病风险。,运动时间应避开降糖药疗效高峰时间、空腹时间，防止发生低血糖。,中华医学会.糖尿病分会中国糖尿病运动治疗指南,低血糖成为临床问题，医护人员需要考虑引起每一项低血糖的常规危险因素，以及拮抗低血糖的指标性因素可考虑避免使用胰岛素促泌剂；需要使用胰岛素时，应使用胰岛素类似物低血糖高危的患者考虑使用胰岛素给药/血糖监测手段（CSII、CGM和CSII+CGM）低血糖感知能力下降的患者，需给予结构化教育；短期内应避免发生低血糖，有助于恢复低血糖感知能力以期待降糖获益为根本，在不发生严重低血糖和损害低血糖感知能力的前提下，达到尽可能低的A1C目标值,血糖监测提供者必须与患者沟通讨论不同程度严重低血糖的发生频率与时间，对于无症状的低血糖可以通过询问身边人告知是否有低血糖发生，同时并审查SMBG或CGM数据来寻求无症状低血糖的证据。,积极进行血糖监测减少低血糖发生,InternationalHypoglycaemiaStudyGroup,DiabetesCare2015;38:15831591,药物治疗：选择低血糖风险低的胰岛素,鉴于体重增加可能进一步加重胰岛素抵抗以及增加后续的心血管事件风险，在治疗策略选择时应尽量避免不必要的体重增加。胰岛素的种类对于体重的影响也至关重要，相对于其他种类的胰岛素，胰岛素类似物和基础胰岛素更好地模拟生理性胰岛素模式，低血糖相关的体重改变会更少。,人胰岛素,InzucchiSE,etal.DiabetesCare,2012,35(6):1364-1379.,随细胞功能减退，胰岛素治疗成为T2DM管理的必经阶段,Ismail-BeigiF.etal.ArchIranMed.2012;15(4):239-246.AmericanDiabetesAssociation.Care2016,39(Supplement1):S1-S112.,2型糖尿病的自然病程,胰岛素抵抗,糖尿病前期（IFG,IGT）,糖尿病,餐后血糖,空腹血糖,胰岛素水平,2型糖尿病是慢性进展性疾病，随着自然病程推进，细胞功能进行性减退内源性胰岛素缺乏使得胰岛素补充或替代治疗成为T2DM管理的有效手段和必经阶段,PaulSK,etal.DiabetesObesMetab2016Aug9.,起始胰岛素治疗BMI更高的患者体重增加更少,一项纵向研究纳入15，5917例接受胰岛素治疗的T2DM患者，根据起始胰岛素时BMI将患者划分为。与正常体重的患者相比，BMI更高的患者体重增加更少。肥胖患者在起始胰岛素12个月后体重出现下降趋势。,基础胰岛素相对于其他胰岛素对体重影响小,PontiroliAE,etal.DiabetesObesMetab.2011Nov;13(11):1008-19.,基础胰岛素VS预混胰岛素,基础胰岛素VS餐时胰岛素,NS:无差异；,基础胰岛素的增重风险小于预混胰岛素,RaskinPetal.DiabetesCare2005;28:260265.JankaHUetal.DiabetesCare2005;28:254259.HolmanRRetal.NEnglJMed2009;361:17361747.BuseJBetal.DiabetesCare2009;32:10071013.trojekKetal.CurrMedResOpin2009,25:2887-2894.,体重增加,2型糖尿病患者口服药治疗基础上加用预混胰岛素，餐时胰岛素或基础胰岛素（的疗效）比较：体重增加，基础组最低，且具有统计学差异。,2型糖尿病患者组合胰岛素治疗方案的3年有效性,HolmanRRetal.NEnglJMed2009;361:17361747.,各指南推荐的胰岛素起始治疗方案,国内外指南主要推荐基础胰岛素作为起始选择,AACE/ACE.EndocrPract2017Jan17ADA.DiabetesCare2017,40(Suppl.1):S1S135InternationalDiabetesFederation.GlobalGuidelineforType2Diabetes2012中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）纪立农,等.成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议2017,根据患者特点，个体化设定基础胰岛素起始剂量,口服药种类和剂量根据患者个体情况酌情选择和调整,纪立农,陆菊明,朱大龙,等.中国糖尿病杂志.2017;25(1):2-9.,ITT分析显示，起始基础胰岛素治疗6个月后，患者体重平均增加0.1kg，其中NPH增加最明显。,体重变化（kg）,P0.032,P0.0001,P0.0032,体重变化（kg）,P0.0031,P0.045,P0.8461,ITT分析,PP分析,起始基础胰岛素治疗6个月体重较基线的增幅,长效胰岛素类似物治疗的体重增幅低于NPH治疗,JiL,etal.DiabetesObesMetab2017,Feb23,本研究的基线数据未校正前，地特胰岛素组的患者BMI略高于使用其他两种基础胰岛素组。,一项开放、多中心、观察性研究，在12,216名OADs控制血糖欠佳的T2DM患者中，观察起始基础胰岛素来得时的长期疗效与安全性。9个月后HbA1c降幅为1.5%，FBG降幅为3.94mmol/L,体重无增加。随着BMI增加，体重的影响减小。,对一项大型前瞻性、多国、多中心、开放、为期24周的随机对照研究数据进行事后分析。评估发现肥胖患者较非肥胖患者的血糖体重变化小。,71.52,1.21,P0.001,P=0.67,n=2755,n=1833,SchreiberSA,HaakT.DiabetesObesMetab.2007Jan;9(1):31-8.KhuntiK,etal.DiabetesObesMetab.2010Aug;12(8)683-8.,甘精胰岛素随BMI增加，对体重影响变小,每降低1%的A1C的体重变化kg,P=NS,“代价(kg)/收益(HbA1c)比”,相似的血糖降幅时，甘精和地特对体重影响相似,DaileyG,etal.DiabetesTechnolTher.2010,121019-1027,一项荟萃分析，纳入了24个对照研究，比较甘精胰岛素与地特胰岛素治疗的代价（kg）-收益（HbA1c）比，结果显示：甘精胰岛素与地特胰岛素治疗均使HbA1c下降1.4%，体重增加分别为2.5kg和1.7kg，两组间无统计学差异，按每降低1%的A1C计算两种胰岛素的体重代价比，两组间仍无显著差异。,一项回顾性研究评估在新起始甘精胰岛素、地特胰岛素或NPH的T2DM患者，治疗长达36个月中的HbA1c及体重变化。结果显示，甘精胰岛素在起始后的每个时间点的体重增加最低；在1年及3年时较NPH组体重增加显著减少（0.87kgvs.1.11kg），（1.15kgvs.