托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展ppt课件

.,1,托伐普坦（Tolvaptan）,.,2,目录,AVP在心衰中的病理生理,01,02,03,心衰领域中的临床研究,结语,04,.,3,心力衰竭时，心排血量减低、相对有效循环血容量不足不但激活了交感神经激素系统、RAAS系统，也导致AVP释放明显增加，引起了反复的容量负荷过重，因此，去除体液潴留是心衰治疗策略中十分重要的一个组成部分。,体液潴留导致心衰患者反复住院,.,4,血管加压素(Argininevasopression，AVP）/抗利尿激素（antidiureticvasopressin，ADH）,血管、心肌、血小板、肝细胞和子宫,肾脏集合管,AVP,_,+,V1a受体,V2受体,血浆渗透压升高压力感受器血管加压素II,血浆渗透压降低压力感受器钠尿肽,个氨基酸的肽类激素在下丘脑合成从垂体后叶被分泌到血液中有文献报道外周组织如心脏也可分泌AVP,垂体前叶,垂体前叶,V1b受体,.,5,AVP分泌调节,SIADH,心衰,.,6,.,7,Datafrom72subjectswithCHFadmittedtoOmiyaMedicalCenterinJapan.NakamuraTetal.IntJCard.2006;106(2):191-195.,(n=10),(n=10),(n=19),(n=23),(n=20),血管加压素水平(pmol/L),1.7,4.9,5.5,年龄匹配对照组,NYHA,ClassI,NYHA,ClassII,NYHA,ClassIII,NYHA,ClassIV,AVP升高幅度与心衰严重程度相关,P0.05,P0.001,40,30,20,10,0,.,8,AVP受体分型和分布,.,9,左心室重构,AVP,V1a,V1a,V2,血管收缩,后负荷,前负荷,H2O潴留,低钠血症,疾病进展,AVP和心衰的病理生理,.,10,托伐普坦（Tolvaptan）是一种口服的选择性V2受体抑制剂，利水不利钠。托伐普坦已被许多研究证实可减少容量负荷、稳定血流动力学、改善低钠血症，且不影响肾功能。其应用已获国内外心衰指南的推荐。,.,11,托伐普坦和呋塞咪的作用部位不同,呋塞米髓袢升枝粗段管腔面,托伐普坦集合管血管面,.,12,托伐普坦提高血管渗透压改善水肿,.,13,袢利尿剂产生不良结果的机理,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活交感神经系统肾血流和肾小球滤过率下降电解质紊乱,.,14,托伐普坦心衰领域主要临床试验,ECLIPSE-单剂量血流动力学ACTIVE急性心衰,60天EVEREST急性心衰,2+年对神经激素和肾功能的影响一些试验METEOR慢性心衰,52周,.,15,单次服用托伐普坦后尿量增加和尿渗透压降低,单次口服托伐普坦后可导致尿量增加和尿渗透压降低尿量增加呈剂量相关性,ECLIPSE,尿量,尿渗透压,.,16,单次服用托伐普坦后显著升高血浆渗透压,ECLIPSE,.,17,单次服用托伐普坦后显著降低肺毛细血管楔压和右心房压,ECLIPSE,托伐普坦显著降低PCWP和RAP,但无量效关系降低幅度较血管扩张剂温和，所以没有低血压的副反应,.,18,8.7,18.7,20,17.8,5.4,13.2,9.1,5.5,0,10,20,%,N=8023916533011041163(20%)(22%)(37%)(46%)(51%)(68%),低钠血症、充血症状和尿素氮升高患者60天死亡率有改善,*基线时有水肿、呼吸困难和颈静脉怒张,安慰剂,托伐普坦,AdaptedfromGheorghiadeMetal.JAMA.2004;291:1963anddataonfile.,p=0.18,P.05,P.05,ACTIVEINCHF,P.05,.,19,迄今入组人数最多的临床试验,.,20,主要终点：入院第7日或出院日基于目测所得总体临床状况和体重综合评分,口服托伐普坦30mgQD,安慰剂QD,口服托伐普坦30mgQD,安慰剂QD,随机化,试验B,试验A,中心被分配入试验A或B,7日或出院日,住院期间每日访视直至第7日或出院日,短期临床状态试验设计,长期结局试验,Gheorghiade,etal.JCardFail.2005;11:260-269.,.,21,5.5mEq/L血红蛋白9g/dL,GheorghiadeM,etal.JAMA.2007;297(12):1332-1343;KonstamMA,etal.JAMA.2007;297(12):1319-1331.,.,23,短期：托伐普坦明显改善心衰症状,n=1835,n=1600,n=1595,P0.001,P=0.02,GheorghiadeM,Short-termClinicalEffectsofTolvaptan,anOralVasopressinAntagonist,inPatientsHospitalizedforHeartFailure.JAMA.2007Mar28,.,24,所有病因死亡率,TLV,PLC,Peto-PetoWilcoxonTest:P=0.68,TLV30mg,PLACEBO,ProportionAlive,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,MonthsInStudy,0,3,6,9,12,15,18,21,24,2072,1812,1446,1112,859,589,404,239,97,2061,1781,1440,1109,840,580,400,233,95,HR0.98;95%CI(.87-1.11),Meetscriteriafornon-inferiority,心血管死亡率或心衰住院率,Peto-PetoWilcoxonTest:P=0.55,TLV,PLC,ProportionWithoutEvent,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,2072,1562,1146,834,607,396,271,149,58,2061,1532,1137,819,597,385,255,143,55,HR1.04;95%CI(.95-1.14),TLV30mg,PLACEBO,MonthsInStudy,长期总体结局,Konstametal.JAMA2007,.,25,长期低钠亚组：可改善预后,SubjectswithBaselineSodium130mmo/L(ITTPopulation),OverallCVMortality/Morbidity(ITT)HR1.04;95%CI(.95-1.14),TLV,PLC,p0.05HazardRatio:0.60395%CILimits:0.372,0.979,MonthsinStudy,0,3,6,9,12,15,18,21,24,38,23,14,12,10,7,5,3,1,54,19,13,9,8,4,2,2,2,SubjectswithBaselineSodium130mmo/L(ITTPopulation),HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165),.,26,门诊随访,住院时,对肾功能没有影响,尿素氮BUN(mg/dL),血清肌酐(mg/dL),AfterDischarge(wk),Inpatient,.,27,利尿剂治疗,肾脏灌注降低,血流减少,神经激素激活,27,心衰中“医源性”心肾综合症,患病率和死亡率增加,肾功能受损,利尿剂抵抗,.,28,(pg/ml),(ng/ml/hr),服用前和服用后小时差别,n=6,Mean+SEM,*p0.05,*p0.01vs.control,#p0.01vs.Furosemide1mg/kg,0,5,10,15,0,5,10,15,0,5,10,15,0,5,10,15,0,50,100,150,200,250,0,50,100,150,200,250,0,0.1,0.2,0.3,0,0.1,0.2,0.3,托伐普坦(mg/kg),呋塞米(mg/kg),0.3,1,3,10,0.3,1,3,0,0.3,1,3,10,0.3,1,3,0,AVP,血浆肾素活性,肾上腺素,醛固酮,(pg/ml),(ng/ml),*,*,*,*,*,*,不激活神经激素(托伐普坦与呋塞米),托伐普坦(mg/kg),呋塞米(mg/kg),.,29,%与安慰剂相比变化%,*,*,*,*,*p0.05与安慰剂比;*p0.001与安慰剂比,Costello-Boerrigteretal,AJP2005,托伐普坦较呋塞米对肾脏血流动力学影响,.,30,托伐普坦降低急性失代偿性心衰危险人群肾损伤的风险,YuyaMatsueJournalofCardiology61(2013)169174,.,31,失代偿心衰即刻短期使用托伐普坦防止急性肾损伤改善中期预后,.,32,实验设计,.,33,.,34,实验结果,.,35,35,安全性：耐受性良好,最常见的不良反应与其作用机理相关(口渴,口干,尿多),KonstamMA.JAMA.2007297(12):1319-31,.,36,结论,血管加压素在心衰症状中起了重要病理生理学作用血管加压素受体拮抗剂托伐普坦能在短期显著改善心衰患者容量超负荷且不影响电解质平衡并有保护肾功能的作用托伐普坦长期使用对生存率没有不良影响,对某些患者如低钠血症、肾功能不全和充血症状患者有长期的益处掌握应用时间-失代偿时即刻使用，可改善中期预后,.,37,