第二十二章解热镇痛抗炎药

第二十二章解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs),解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。它们化学结构虽不同，但有共同的作用机制：抑制体内前列腺素的合成。由于有抗炎作用，且与糖皮质激素不同，故又称非甾体类抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs),解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs）,非甾体类抗炎药（non-steroidelanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）,阿司匹林类药,前列腺素（prostaglandin，PG）合成酶抑制药,NSAID发展简史,图1花生四烯酸的代谢过程,表1COX-1和COX-2的特性,炎症反应、促进癌变和转移,1、解热作用降低发热者的体温，对正常人体温无影响,发热原因：感染、组织损伤病原体刺激中性粒细胞内热原（IL-1）中枢神经系统体温调节中枢PG合成和释放体温调节点发热,解热机制：NSAIDs抑制前列腺素合成酶（COX）PG,共同的药理作用解热作用、镇痛作用和抗炎作用。,体温的调节,图2解热镇痛药的解热机制,氯丙嗪阿司匹林,药物类别抗精神病药解热镇痛抗炎药效应抑制体温调节解热机制直接抑制体温调节中枢抑制PG的合成和释放特点（1）环境温度低降温只降发热体温1）环境温度越低，降温越显著不降正常体温2）可降发热、正常体温（2)高温环境升温用途人工冬眠疗法（降温）发热,阿司匹林与氯丙嗪不同，氯丙嗪直接抑制下丘脑体温调节中枢的调节功能，在物理降温配合下，可降低高热和正常体温。,2、镇痛作用中等程度镇痛，对慢性钝痛效果好。,疼痛原因：炎症或损伤局部产生和释放致炎物质（缓激肽，PG）,缓激肽,引起疼痛,PG,致痛、感觉神经末梢敏感性,镇痛机制：NSAIDs抑制前列腺素合成酶（COX）PG,作用部位：主要在外周,镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和成瘾性。,图3镇痛作用示意图,表3阿司匹林和吗啡在镇痛上的区别,3、抗炎作用除苯胺类均有此作用。PG是参与炎症反应的重要活性物质，抑制PG合成，具有抗炎作用。,NSAIDs的作用机制：抑制环氧酶的合成PG,环氧酶（cyclo-oxygenase，COX）有两种亚型（两种同工酶），COX-1和COX-2,PG是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。,表2,一、水杨酸类,包括,乙酰水杨酸钠（阿司匹林）,水杨酸钠：刺激性大，仅做外用,阿斯匹林（Aspirin）乙酰水杨酸（acetylsalicylicacid）,体内过程,吸收：迅速，大部分在小肠上段吸收。,分布：水解产物乙酸和水杨酸，水杨酸盐与血浆蛋白结合率高达80%90%，分布到各个组织，进入关节腔、c.s.f、乳汁，通过胎盘。,代谢：水解能力有限，口服小剂量（1g）按一级动力学消除，t1/2短，35h；大剂量时按零级动力学消除，t1/2延长，可达1530h。,排泄：经肾排泄，碱化尿液加速排泄。,有较强的解热镇痛作用，常与其他解热药配成复方（APC），用于头痛、牙痛、肌肉痛、N痛、痛经及感冒发热等。,作用及应用,1.解热镇痛,2.抗炎抗风湿,抗炎、抗风湿作用也较强，且随剂量增加而增强。用于风湿性及类风湿性关节炎。应根据患者用药后的反应及监测患者血药浓度确定给药剂量及给药间隔时间。血药浓度比一般解热镇痛用量大12倍。,3.抗血栓形成（小剂量）,机理抑制环加氧酶，使血栓素A2（TXA2）形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。主要用于防止冠脉血栓和脑血栓的形成、急性心肌梗死等。,阿斯匹林抑制血小板聚集作用机制图解,阿司匹林高浓度时能抑制血管内皮细胞中PG合成酶，使PGI2合成减少，促进血栓形成。这是因为PGI2是TXA2的对抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。故防止血栓形成宜采用小剂量（75-150mg/日）；治疗缺血性心脏病（心梗）及和冠心病。,1.胃肠道反应：最常见。表现为上腹不适、胃出血（无痛性出血）及加重胃溃疡。胃溃疡患者禁用。,原因：口服可直接刺激胃粘膜；血浓度高则兴奋CTZ；抑制胃粘膜PG合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。,不良反应,措施：饭后服药，同服抗酸药或服用肠溶片可减轻。,2.凝血障碍：出血时间延长，用VitK防治。与抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有关。有出血倾向、肝功能障碍、血友病、低凝血酶原血症、VitK缺乏者禁用。,3.水杨酸反应（5g/d）：表现有头痛、头晕、耳鸣、视、听力减退，重者精神紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障碍。,处理：停药，静脉注射碳酸氢钠加速水杨酸排泄。,4.过敏反应：偶见荨蔴疹、血管神经性水肿、过敏性休克。某些可诱发哮喘-阿司匹林哮喘。,“阿司匹林哮喘”某些哮喘患者服药后可产生。原因与抑制前列腺素（PG）合成有关。花生四烯酸有两条代谢途径：一是通过环氧酶合成PG，另一是通过脂氧化酶生成白三烯，具有收缩支气管平滑肌的作用，当PG时，内源性支气管收缩物质占优势哮喘。,“阿司匹林哮喘”不能用肾上腺素治疗，要停药或用PG对抗。,图4,5.瑞夷综合征（Reyessyndrome）：在有病毒感染发热的儿童和青少年服用阿司匹林后发生，虽少见，但可以致死。其表现为肝损害和脑病。病毒感染时应慎用。,药物的相互作用,将某些与血浆蛋白结合率高的药物从结合部位置换出来游离型作用；与香豆素合用抗凝作用出血；与甲磺丁脲合用降糖作用低血糖；与肾上腺皮质激素合用抗炎作用诱发溃疡。与呋塞米合用竞争肾小管分泌部位水杨酸排泄蓄积中毒；与甲氨喋呤合用妨碍其从肾小管分泌毒性,应用注意事项,1.本药对症不对因，在对症治疗时要明确病因。2.有过敏史的患者慎用。3.不良反应较大，除风湿病外，一般用药不超过1周。4.冠心病或脑血栓的患者，一般用小剂量（50mg）。,二、苯胺类,对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛、醋氨酚）,扑热息痛（paractomal）是非那西丁的活性代谢产物，毒性小于非那西丁。解热镇痛作用强，抗炎抗风湿作用很弱，临床用于止钝痛。不良反应少，偶见皮疹、荨麻疹、药热、粒细胞减少。中毒可致肝、肾损害。,体内过程,非那西丁,对氨苯乙醚,对乙酰氨基酚,对乙酰苯醌亚胺（毒性）,极少部分,7580%,葡萄糖醛酸结合,肾脏排泄,高铁血红蛋白血症溶血性贫血肾乳头坏死、间质性肾炎肝损害,三、吡唑酮类,安乃近（metamizolesodium）:氨基比林+亚硫酸钠,氨基比林因可引起粒细胞缺乏症，只作为复方成分之一应用。,安乃近体内过程：口服吸收完全，Cmax=2h,临床应用：头痛、偏头痛、肌肉痛、关节痛、痛经等。治疗发热不做首选药。,不良反应：粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血，偶见过敏性休克。,四、其他抗炎有机酸类,吲哚美辛indomethacin（消炎痛）,作用及应用,抑制环氧酶作用强，抗炎、解热作用显著，对炎性疼痛效果明显。用于急性风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、不易控制的癌性发热。,吲哚乙酸类,不良反应,1.胃肠道反应恶心、呕吐、腹泻、诱发或加重溃疡，严重者发生出血和穿孔。,2.中枢神经系统头痛、眩晕，偶见精神失常等。,3.造血系统粒细胞减少、血小板减少、再障等。,4.过敏反应皮疹、哮喘等。,选择性抑制COX1,非选择性环氧酶抑制药，有解热镇痛、抗炎、抗风湿作用。,低选择性抑制环氧酶-1，胃肠道反应轻。对COX2作用强于COX1，与血浆蛋白结合率高，药物合用要注意。“芬必得”。,双氯氛酸,邻氨基苯甲酸类,醋氯氛酸：不良反应少，疗效更好。,布洛芬（ibuprofen）,芳基烷酸类,萘普生：不良反应少，疗效更好。主要用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。,吡罗昔康（piroxicam）非选择性COX抑制剂,美罗昔康（meloxicam）选择性抑制COX2，抗炎作用强，不良反应少。T1/2长。,尼美舒利（nimesulide）较高的选择性抑制COX2，血浆蛋白结合率99%，抗炎作用强。,烯醇酸类（昔康类）,氯诺昔康（lornoxicam）非选择性COX抑制剂,五、选择性COX-2抑制剂,尼美舒利（nimesulide）较高的选择性抑制COX2，血浆蛋白结合率99%，抗炎作用强。,六、解热镇痛药复方制剂,组成成分有4类：解热镇痛药：阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。中枢兴奋药：咖啡因，可解除患者的疲乏感和嗜睡。中枢抑制药：苯巴比妥和巴比妥，与小剂量解热镇痛药合用呈现协同作用。抗组胺药：氯苯那敏，可减轻感冒患者的头痛、鼻塞等。,药物解热镇痛抗炎抗风湿阿司匹林+扑热息痛+-布洛芬+消炎痛+保泰松+炎痛喜康+,常用解热镇痛药作用强度比较,表4,每粒含盐酸伪麻黄碱90毫克，马来酸氯苯那敏（扑尔敏）4毫克,每片含对乙酰氨基酚500毫克氢溴酸右美沙芬15毫克盐酸伪麻黄碱30毫克马来酸氯苯那敏（扑尔敏）2毫克。,快速持久缓解一般感冒症状,用法用量口服。成人每12小时服1粒，24小时内不应超过2粒。,快速缓解多种严重感冒症状,用法用量口服，成人及12岁以上儿童，一次1片，每6小时服1次，24小时内不超过4次。,氨酚伪麻美芬片（日用片）：对乙酰氨基酚325毫克，盐酸伪麻黄碱30毫克，氢溴酸右美沙芬15毫克。,氨麻苯美片（夜用片）：对乙酰氨基酚325毫克，