药物化学-第七章-阿片样镇痛药PPT课件

-,1,第十一章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics,作用于中枢神经系统，能选择性地减轻或缓解疼痛感觉，又能使因剧烈疼痛而引起的恐惧、紧张、焦虑不安等情绪得到缓解。注意区别于麻醉药与非甾类镇痛抗炎药。此类镇痛药的作用与阿片受体（opiatereceptor）的激动有关，阿片受体被激动可产生镇痛、呼吸抑制、平滑肌收缩、腺体分泌减少等效应。,P-235,-,2,-,3,-,4,成瘾性表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。戒断症状停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。,-,5,-,6,-,7,癌痛药物治疗的三阶梯疗法,世界卫生组织设计的简单、有效、公认、合理的阶梯疗法可以使90%癌症患者的疼痛得到有效的缓解，75以上的晚期癌症患者疼痛得以解除。,-,8,l轻度癌痛一般可以忍受，能正常生活、睡眠基本不受干扰，应按照第一阶梯治疗。第一阶梯治疗原则上是口服非甾体类抗炎镇痛药，该类镇痛药作用于末梢，具有解热镇痛抗炎的效果，能抑制下丘脑前列腺素合成酶的生成，减少前列腺素E的合成与释放，对前列腺素含量较高的骨转移患者的疼痛非常有效。代表药有阿司匹林、扑热息痛、扶他林等。在治疗中还应经常更换药物种类，如优散痛、布洛芬、芬布芬等，以减少胃肠道并发症及不良反应。,-,9,2中度的癌痛常为持续性疼痛，睡眠已受到干扰，食欲有所减退。此类疼痛患者需应用镇痛药物，但用药原则上应采取逐步向第二阶梯过渡的原则。在给予非甾体类抗炎镇痛药的同时，辅助给予镇痛药，如曲马多或弱效阿片类镇痛药，如可待因、右旋丙氧芬等。晚间可服用安定药和催眠药等。痛力克是一种非自体类强力止痛及中度抗炎解热新药，主要是通过抑制前列腺素的合成，可与阿片受体结合，无成瘾性。30mg的痛力克止痛作用相当于12mg吗啡，它是用于中度癌痛疗效较好的药物。,-,10,3重度或难以忍受的剧烈疼痛睡眠和饮食受到严重干扰，晚间人睡困难、疼痛加剧。此时用一般镇痛药已基本无效，用其他镇痛药或弱效阿片类镇痛药已起不到镇痛作用。重度的剧烈疼痛应由第二阶梯向第三阶梯治疗过渡，正规使用强效阿片类镇痛药。目前口服药中较常用的是美施康定（即吗啡控释片），每片含吗啡30mg，每次l2片，每12h口服一次，若不能口服时，可经肛门给药。其他强效阿片类镇痛药有吗啡、盐酸二氢埃托啡、美散酮、哌替啶、芬太尼、叔丁啡、丁丙诺啡、左吗喃等。镇痛新为吗啡烷类合成药，激动阿片受体拮抗阿片受体，对呼吸抑制弱，依赖性小，镇痛强度为吗啡的l4l3，可长期服用，口服每次2550mg，必要时每34h服1次。,-,11,第一节吗啡及相关的阿片样激动剂,一、天然阿片生物碱类阿片（opium）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。在含有的20多种生物碱中吗啡（morphine）和可待因（codeine)含量最多，为用于临床的镇痛药。,-,12,-,13,吗啡的立体结构,(5,6)-7,8-二脱氢-4,5-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物左旋吗啡：含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），BC环呈顺式，CD环呈反式，CE环呈顺式；质子化状态时的构象成三维的“T”形。,P-236,-,14,伪吗啡,N-氧化吗啡,理化性质：不稳定，易被氧化。稳定性与溶液的pH有关系，在酸性条件下较稳定（pH4时最稳定），在中性或碱性条件下极易被氧化，在日光（紫外线）、重金属离子存在下可催化此反应。,P-237,-,15,暗紫色,阿扑吗啡,显色鉴别反应：,盐酸吗啡水溶液与三氯化铁试液反应显蓝色；与甲醛硫酸试液反应呈紫堇色后变为蓝色；与钼硫酸试液反应呈紫色。盐酸吗啡水溶液加入稀铁氰化钾试液后再与三氯化铁试液反应，生成蓝色的亚铁氰化铁。区别可待因。吗啡与盐酸或磷酸加热反应生成阿扑吗啡，阿扑吗啡氧化生成暗紫红色邻醌化合物。阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性条件下，加碘试液生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。用于检查盐酸吗啡中的阿扑吗啡。,P-237,-,16,2-亚硝基吗啡,吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成2-亚硝基吗啡，加入氨水至碱性时显黄棕色。应用此法可检查可待因中混入的微量吗啡。,-,17,应用：受体强激动剂，镇痛作用强。中小剂量可用于减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还有镇静作用。可引起呕吐、呼吸抑制等不良反应，连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状。解救：使用过量可用纳洛酮解救。,-,18,-,19,-,20,磷酸可待因（CodeinePhosphate）,化学名称：（5,6）-7,8-二脱氢-4,5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水合物。旋光：左旋性。鉴别：水溶液加氨试液后不生成沉淀。可与盐酸吗啡、盐酸乙基吗啡相区别.与含亚硒酸的硫酸试液反应即显绿色，逐渐变为蓝色，此反应可与其它阿片生物碱相区别。,P-238,-,21,稳定性：无游离酚羟基，较稳定。代谢：经O-脱甲基生成吗啡，作为代谢物的吗啡在可待因镇痛作用方面起重要作用。,P-239,-,22,二、早期对吗啡的结构修饰,酚羟基,醇羟基,双键,氢原子,醚键,叔氨基,P-239,-,23,P-240,-,24,烯丙吗啡具有激动-拮抗双重作用，在受体上可以拮抗吗啡的全部生理作用。单独使用时具有镇痛作用，主要来自对受体的激动活性，而且几乎无成瘾性，但在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不作为镇痛药物使用。,P-241,-,25,高效受体激动剂,P-242,蒂巴因,-,26,二氢埃托啡,二氢埃托啡的镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力很大。,P-242,-,27,C9，C13和C14的绝对构型与天然吗啡相同，BC环顺式，与吗啡构象相似。其酒石酸盐用于临床，作用为吗啡的10倍。,第二节、其他的激动剂（合成镇痛药）,（一）吗啡喃类,左啡诺的构象,P-243,-,28,左啡诺的构象,吗啡的构象,-,29,受体拮抗剂，受体激动剂，成瘾性小,布托啡诺,P-243,-,30,（二）苯吗喃类,喷他佐辛，为受体激动剂，为受体弱拮抗剂非那左辛，为受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍氟痛新，镇痛作用强于喷他佐辛，并具有安定和肌肉松弛作用,P-243,-,31,苯吗喃类,吗啡的构象,-,32,吗啡,1938年意外发现，为典型的受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的l6l8，作用时间较短。,（三）哌啶（Piperidines）类,4-苯基哌啶类,哌替啶,P-245,-,33,作用与吗啡相当,作用是吗啡的5倍,P-245,-,34,4-苯胺基哌啶类,芬太尼为阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍。,P-246,-,35,羟甲芬太尼，我国研究发现，活性为吗啡的6000倍。,P-246,-,36,半数有效量,半数致死量,治疗指数,-,37,盐酸哌替啶（PethidineHydrochloride）,代表药物：,化学名称：1-甲基-4-苯基哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐，度冷丁。特征反应：其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。,P-247,-,38,哌替啶酸,去甲基哌替啶副作用大,去甲哌替啶酸,代谢,P-247,-,39,枸橼酸芬太尼（FentanylCitrate）,化学名称：N-苯基-N-1-（2-苯乙基）哌啶-4-基丙酰胺枸橼酸盐作用：具有高效，高亲脂性和作用时间短的特点。镇痛作用发生快，镇痛作用强于吗啡75-100倍。应用：临床用于外科手术中和手术后的镇痛药，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。临床上用于癌症等止痛。,P-248,-,40,左旋体镇痛作用强，为受体激动剂，作用与吗啡相当,*,（四）氨基酮类,美沙酮1946年,美沙酮构象,哌替啶构象,P-248,-,41,右丙氧芬，1957年,右丙氧芬的构象,也称达尔丰，其右旋体具有活性，镇痛作用为吗啡的115。,P-249,-,42,代表药物,盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）化学名称：6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐。鉴别反应：水溶液与甲基橙试液反应生成黄色复盐沉淀。,P-249,-,43,制备,美沙酮,异美沙酮,P-249,-,44,代谢,P-250,-,45,（五）环己烷衍生物,盐酸曲马多（tramadolhydrochloride）作用：为弱受体激动剂，几无成瘾性应用：临床可代替吗啡用于中度术后或慢性疼痛的镇痛。,P-250,-,46,（六）氨基四氢萘类,地佐辛（Dezocine，Dalgan）作用：为混合型激动-拮抗剂。分子中有伯胺结构，其它非肽类阿片样镇痛药均含叔胺结构。地佐辛镇痛作用与吗啡相当。应用：临床用于中度至重度疼痛止痛。,P-251,-,47,一、阿片样拮抗剂盐酸纳洛酮（NaloxoneHydrochloride）1）化学名：4,5-环氧-3,14-二羟基-17-（2-丙烯基）吗啡喃-6-酮盐酸盐。2）作用：阿片受体特异拮抗剂，可以有效的拮抗具有激动活性或混合的激动，拮抗活性的阿片样镇痛药的作用。3）应用：用于当天然的或合成镇痛药过量时引起的呼吸抑制的解救。,第三节阿片样拮抗剂和阿片样激动/拮抗剂,P-241,-,48,盐酸纳曲酮（NaltrexoneHydrochloride）,化学名称：17-（环丙烷甲基）-4,5-环氧-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐。作用：为阿片受体特异拮抗剂，作用与纳洛酮相似，但作用较强且维持时间长。应用：临床用于解救吗啡类药物中毒，它还是研究阿片受体的工具药物。,P-241,-,49,二、阿片样激动/拮抗剂,布托啡诺,喷他左辛,环佐辛,纳布啡,P-241,P-243,P-243,P-243,-,50,一、阿片受体,第四节阿片受体和内源性阿片样肽类,受体,受体,2亚型,1亚型,调节痛觉神经传导的高度亲和结合位点,控制呼吸抑制作用等,吗啡等,2亚型,1亚型,成瘾性小，镇痛作用也不明显,肽类,受体,2亚型,1亚型,镇痛作用介于和之间，有致焦虑作用,喷他佐辛等,3亚型,-,51,二、内源性阿片样肽类,Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-151015Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu20253031,强啡肽(dynorphin),-内啡肽(-Endorphin),Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu,亮氨酸脑啡肽(leu-enkephalin),Tyr-Gly-Gly-Phe-Met,甲硫氨酸脑啡肽(met-enkephlin),P-252,-,52,第五节阿片样镇痛药的结构-活性关系,阿片受体激动剂的构效关系,1、分子中应具有一个平坦的芳香结构，可以和受体相应部位通过范德华引力相结合(受体激动剂的必须结构),2、应有一个碱性中心，通常为一个叔胺N原子，在生理pH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴离子部位结合(受体激动剂的必须结构)。,3、碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面前方，以便与受体空穴部分相契合。,4、芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与叔胺N原子之间的距离相隔二个碳,5、分子中其它部位可与受体结合（如氢键）可增加镇痛效力。,P-254,-,53,a.阴离子