宫颈疾病规范化治疗流程

宫颈疾病规范化治疗流程,北京大学第一医院赵健,HPV流行病学现状,今年10月6日首先公布的诺贝尔生理学或医学奖上，德国人哈拉尔德楚尔豪森获诺贝尔奖。人乳头瘤病毒与宫颈癌的关系的明确，使宫颈癌成为目前所有癌症中唯一病因明确、唯一可以早期预防和治疗、唯一可以彻底根除的癌症。,三阶梯的筛查:细胞学+初筛阴道镜助诊组织学确诊(金标准),我们的任务,HPV,HPV病毒学的基础知识,1.小环状双链DNA病毒2.直径50-55nm3.癌基因E6E7,HPV16,L1:主要衣壳蛋白，是疫苗的主要成分,L2:次要衣壳蛋白，是市售抗体的主要识别位点,E4：结合并破坏细胞角蛋白网，形成挖空细胞的外观,E2：负性调节E6和E7，维持凋亡和细胞周期的调控。通常在病毒发生整合（病毒整合时会破坏E2基因的结构）时失活,HPV的主要致癌基因E6通过抑制p53而阻断凋亡E7通过抑制pRB使细胞周期失控,X,HPV病毒学的基础知识,目前世界上已发现的110余种HPV,大约35种型别涉及生殖道感染，约20种与肿瘤有关。根据不同型别HPV与癌发生的危险性高低分为高危型和低危型2种。,性接触传播丈夫阴茎HPV的存在可使妻子宫颈受染的危险增加9倍，相同的HPV亚型可以在性伴侣中检出，与此相反，处女通常是检测不到HPV感染直接皮肤接触也被认为是主要的传播方式母婴传播母亲生殖道的HPV感染也可以传播至她们的婴儿的口腔中,HPV病毒学的基础知识,HPV感染后可以激发机体产生特异性体液免疫和细胞免疫。针对衣壳蛋白L的IgG和IgA中和抗体在病毒感染的早期较为重要，针对早期蛋白的细胞免疫反应对最终清除病毒可能更为重要。,HPV病毒学的基础知识,HPV病毒学的基础知识,宫颈癌的预防性疫苗，在经历长达十多年的临床研究后，终获美国FDA批准上市。它包括已净化并且未激活的来自4种最常见的HPV类型的蛋白质：低危型HPV6、11型和高危型HPV16、18型。,HPV病毒学的基础知识,目前上市的四价和二价HPV预防性疫苗对已感染此种HPV亚型的女性毫无保护作用，而且也不能防止已接种者感染其它HPV亚型，不过中国食品药品管理局对两家公司提出的注册申请，目前仍在审批之中，但是，中国女性需要适合自己的宫颈癌疫苗。,23890(筛查人数),细胞学(-)HPV(-)21409,细胞学(+)HPV(-)488,细胞学(-)HPV(+)370,细胞学(+)HPV(+)523,阴道镜检查533,无病例发现,发现3例,发现59例,发现114例,HPV分型检测应用（1）-筛查,北大医院1000例，HPV阳性率75.3%HR-HPV71.3%;LR-HPV10.6%;M-HPV6.8%宫颈炎组：63.6%（354/557）CIN81.6%（124/152）CIN95.1%（136/143）CIN93.2%（125/134）宫颈癌100%（14/14国家十五科研攻关项目,HPV分型检测应用（1）-筛查,1.欧洲妇产科传染科协会已将HPV的检测列为宫颈癌的普查项目，目前正在进行大规模评估。2.美国癌症协会也将HPV检测与TCT检查相结合用于30岁以上的妇女普查，两种检查均阴性，每3年复查1次；若HPV阳性，每1年复查1次。3.南非检测HPVDNA用于宫颈癌筛查的方法，发现HPV的敏感性相当于或优于细胞学检查。,HPV分型检测应用（1）-筛查,HPV分型检测应用（2）-阴道镜适应征,30妇女，细胞学未见上皮内病变和恶性细胞，HPV16，18建议阴道镜。2006consensusguidelinesformanagementofwomenwithabnormalcervicalcancerscreeningtestswww.AJOG.ORG,Plummeretal10058例宫颈癌，8550宫颈鳞癌，1508宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌HPV16感染与宫颈癌的相关具有普遍意义宫颈鳞癌：HPV16占46-63%；HPV18占10-14%宫颈腺癌和宫颈腺鳞癌：HPV18占37-41%；HPV16占26-36%。,HPV分型检测应用（2）-阴道镜适应征,CIN23HR-HPV:94.0%常见亚型：HPV16、33、58、31和52型LogisticRegression分析：HPV16、33和31与CIN23相关，是主要致病型国家十五科研攻关项目,HPV分型检测应用（2）-阴道镜适应征,HPV分型检测应用（3）-ASCUS分层,ASC病例的管理(2006ASCCP),大于20岁人群6个月后重复细胞学检查高危型HPV检测（可以用残留的液基做）阴道镜检查（40-60%）2006consensusguidelinesformanagementofwomenwithabnormalcervicalcancerscreeningtestswww.AJOG.ORG,ShlayJetal.195例细胞涂片为ASCUS后平均64（12430）天行阴道镜检查和HPV检测，阴道镜异常再行活检结果:高危HPV总阳性率31.3%CINI36.4%CINII-III93.3%ObstetGynecol,2000;96:410,HPV分型检测应用（3）-ASCUS分层,HPV分型检测应用（3）-ASCUS分层,316例ASCUS患者中,CIN级以上的阳性检出率为18.99%（60316）,宫颈细胞学诊断为ASCUS中,HR-HPV阳性率为68.99%（218316），ASCUS组中HR-HPV阳性患者CIN级以上宫颈病变的检出率高于HPV阴性者，差异有统计学意义（P0.001）,HoufflinDebangeVetalLEEP治疗205例CIN2或3的患者术前：HPV阳性94.1%术后：HPV阳性34.6%提示：治疗后HPV仍为阳性，复发的可能性大GynecolOncol2003;90(3):287-92,HPV分型检测应用（4）-残留的预测,LEEP治疗500例CIN2或3的患者术前：HPV阳性94.0%术后：随访3月HPV阳性16.6%提示：治疗后HPV仍为阳性，监测力度要加大，随访时间6月，12月。,HPV分型检测应用（4）-残留的预测,北京市正常人群：23.9%HR-HPV：19.5%，LR-HPV：4.4%，Mixed-HPV：2.0%分布前10位的亚型：16、58、52、68、CP8304、31、33、59、18and11。国家十五科技攻关项目,HPV分型检测应用（5）-指导疫苗的使用,三阶梯的筛查:HPV+初筛阴道镜助诊组织学确诊(金标准),我们的任务,细胞学,诊断内容和标准描述病原体未见上皮内病变细胞和恶性细胞其它非瘤变发现,反应性改变,炎症放疗IUD,表皮细胞萎缩,子宫切除后的腺细胞,(一)鳞状上皮细胞不正常非典型鳞状细胞(Atypicalsquamouscells，ASC)非典型鳞状细胞,意义不明(Atypicalsquamouscellsofundeterminedsignificance，ASC-US)非典型鳞状细胞，不除外上皮内高度病变(Atypicalsquamouscells，cannotexcludeHSIL，ASC-H)鳞状上皮内病变(SquamousIntraepithelialLesion，SIL)鳞状上皮内低度病变(Low-gradesquamousIntraepithelialLesion，LSIL)鳞状上皮内高度病变(High-gradesquamousIntraepithelialLesion，HSIL)鳞状细胞癌(Squamouscellcarcinoma，SCC),诊断内容和标准描述,三阶梯的筛查:HPV+细胞学初筛助诊组织学确诊(金标准),我们的任务,阴道镜,三阶梯的筛查:HPV+细胞学初筛阴道镜助诊确诊(金标准),我们的任务,组织病理,病理学诊断,病理学诊断,典型病例,病例-HPVDNA分型和细胞学诊断,HPV18,病例-阴道镜诊断,病例-阴道镜诊断,病例-病理学诊断,病例-HPVDNA分型和细胞学诊断,HPV16,病例-阴道镜诊断,病例-阴道镜诊断,病例-病理学诊断,HPV（-）,病例-HPVDNA分型和细胞学诊断,病例-阴道镜诊断,病例-阴道镜诊断,下生殖道HPV感染的干预治疗,HPV的感染是非系统性感染，只局限于最初的感染的部位，感染部位的先天性免疫是阻止感染的第一道防线。主要由局部细胞因子和非特异性的效应细胞，如单核细胞、巨噬细胞和NK细胞。增强生殖道局部免疫力，可加速对HPV的清除用避孕套控制HPV在性伴间传播是有效和必要的,初筛查结果对症处理,1.细胞学（-），高危型HPV（-）:观察，定期随访。治疗：有接触性出血、分泌过多影响生活质量的慢性宫颈炎患者，表现为宫颈糜烂、宫颈黏膜增生可以行药物、或/和物理治疗。,2.细胞学（-），高危型HPV16、18、33、31建议阴道镜，如CIN者按照CIN做相应处理如无CIN者观察，可以药物治疗。以提高宫颈局部免疫功能为主。,初筛查结果对症处理,3.细胞学（-），其他高危型HPV（+）:观察，定期随访。治疗：以提高宫颈局部免疫功能为主。例如：干扰素类的药物尤靖安，免疫调节的药物纳可佳等等。,初筛查结果对症处理,初筛查结果对症处理,病理结果：挖空改变和湿疣物理治疗：激光、微波、冷冻再加药物治疗：例如：干扰素类的药物尤靖安，免疫调节的药物纳可佳等等。,初筛查结果对症处理,随访,阴道镜检查,常规细胞学筛查,2次（）,ASCUS,HPV(+),重复宫颈细胞学检查612个月,高危型HPVDNA检测12个月,HPV(),细胞学结果为ASCUS、ASCH、LSIL，活检为CIN1,CIN1处理流程ASCCP2006年CIN处理指南,CIN1持续2年：继续随访或治疗治疗的前提：阴道镜检查满意治疗方法：消融切除阴道镜检查不满意：不能行消融治疗治疗的选择：医生应根据经验、资源、疗效、患者个体情况等考虑,CIN1处理流程ASCCP2006年CIN处理指南,诊断性锥切：阴道镜检查不满意颈内膜有CIN病变病人已经治疗过子宫切除：不能作为最初的、主要的治疗方法,CIN1处理流程ASCCP2006年CIN处理指南,细胞学结果为HSIL，AGCNOS，活检为CIN1诊断性锥切或随访随访前提：阴道镜检查满意;颈内膜（）方法：阴道镜宫颈细胞学，每6个月，随访1年2次宫颈细胞学（）：常规细胞学筛查随访中重复出现细胞学HSIL，AGCNOS：诊断性锥切复习细胞学、组织学、阴道镜图像：按照更改的结果处理,CIN1处理流程ASCCP2006年CIN处理指南,细胞学结果为HSIL，AGCNOS，活检为CIN1：阴道镜检查不满意：诊断性锥切（特殊情况除外）,CIN1处理流程ASCCP2006年CIN处理指南,13-20岁：一年体检一次，随访2年。如果细胞学ASC-US，建议阴道镜如果细胞学HSIL，建议阴道镜活检不主张检测HPV。妊娠期：随访而不治疗,CIN1处理流程ASCCP2006年CIN处理指南,阴道镜检查满意、组织学诊断CIN2，3消融、切除治疗（特殊情况除外）阴道镜检查不满意：组织学诊断CIN2，3不能行消融治疗，推荐诊断性锥切CIN2，3：不能仅连续行细胞学和阴道镜随访（特殊情况除外）子宫切除：不能作为最初的治疗复发性CIN2，3：推荐诊断性锥切,CIN2、3处理流程ASCCP2006年CIN处理指南,1高危型HPVDNA检测：612月2细胞学：每6月3细胞学阴道镜：每6月高危型HPVDNA（）或细胞学ASCUS：阴道镜检查颈内膜检查HPVDNA（）或2次细胞学（）常规细胞学筛查，持续筛查20年不能仅根据HPV（）行再次治疗和子宫切除,CIN2、3处理流程ASCCP2006年CIN处理指南,切除标本颈管活检4-6个月的细胞学处理重复性诊断性切除不能进行诊断性切除，可以考虑全子宫切除,CIN2、3处理流程ASCCP2006年CIN处理指南,几种例外情况,13-20岁少女CIN2（满意的阴道镜），两年内可行6个月的细胞学+阴道镜随访。观察过程中，病变持续或加重，阴道镜活检。持续2年可以诊断性切除。13-20岁少女的CIN3或CIN2（不满意的