肺癌化疗的规范化治疗VIP

肺癌化疗的规范性治疗,肺癌,发病率在大多数国家明显，发达国家男性恶性肿瘤首位，女性为第2、3位。我国近30年发病率亦明显，尤其在大城市和工矿区，在城市占男性恶性肿瘤死亡38.08%、女性16.16%，均居首位。从我国分布来看，上海、北京、东北和沿海几个大城市死亡率最高，云南有二个高发区宣威和个旧。,中国肺癌流行病学回顾,26.9%,38.4%,30.5%,2000-2005年肺癌患者数,Yangetal,2005,患者数,中国肺癌流行病学回顾,2000-2005年肺癌发病率,14.0%,19.9%,Per100,000,Yangetal,2005,*ASR:Age-standardizedincidencerate(per100,000)usingworldstandardpopulation,中国肺癌流行病学回顾,2000-2005年癌症发病率排名,Yangetal,2005,*ASR:Age-standardizedincidencerate(per100,000)usingworldstandardpopulation,中国肺癌流行病学回顾,CumulativeRisk:(upto74yearsofage)werecalculatedtogivethenetrisk(asapercentage)whichanindividualwouldhaveofdevelopingthecancerinquestionbeforetheageof75intheabsenceofothercausesofdeath,肺癌成为累积危险性最高的癌症,Yangetal,2005,Females,Males,80,60,40,20,0,1930,1940,1950,1960,1970,1980,19901997,80,60,40,20,0,1930,1940,1950,1960,1970,1980,19901997,Uterus,Breast,Pancreas,Ovary,Stomach,Lungandbronchus,Colonandrectum,Pancreas,Liver,Prostate,Stomach,Lungandbronchus,Colonandrectum,Leukemia,Rateper100,000,Rateper100,000,Year,Year,CANCERMORTALITYRATES:USA2002,Age-AdjustedCancerDeathRates,*forFemalesbySite,US,1930-1997,Age-AdjustedCancerDeathRates,*forMalesbySite,US,1930-1997,肺癌,NSCLC80%，腺/鳞癌比例，III/IV期65%占恶性肿瘤死亡人数1/3死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和还多80%-90%的肺癌病人最终死于肺癌,小细胞肺癌,小细胞肺癌(SCLC),SCLC约占肺癌20-25%通常与吸烟有关。生物学特性恶性程度高，确诊时大多为III/IV期，胜床上分局限期和广泛期，仅少数周围型早期患者可手术治疗。局限期首选化、放疗综合治疗，效果好者选择性的辅以手术。广泛期首选化疗，效果好者选择性放疗。,小细胞肺癌(SCLC),最大的特点是早期运处广泛转移，确诊时70-90%病人已有临床或亚临床淋巴M或血行M。不治疗MST仅为6-8W，在诊断时尚未转移的小部分病人不治疗MST为12-15W。对化、放疗敏感，近期疗效好但治愈率低，90%以上小细胞肺癌患者治疗后复发急需新药物及治疗方法。,小细胞肺癌的治疗结果,局限期RR65%90%(CR45%75%)MST1016M5年生存率18%广泛期RR70%85%(CR20%30%)MST612M5年生存率1%2%,小细胞肺癌的治疗：局限期,联合化疗(适当增大剂量)EP依托泊苷+顺铂CDE环磷酰氨+阿霉素+依托泊苷46个周朝,增加疗程无明显临床意义放射治疗减少局部复发率有可能提高5%的生存率可能增高治疗相关的死亡率早期治疗及合并化疗更有效,小细胞肺癌的治疗：广泛期,联合化疗(46)周期EP/EC：依托泊苷+顺铂或卡铂CAO：环磷酰氨+阿霉素+长春新硷放疗减少局部复发率未提高生存率,小细胞肺癌有效的药物,单药有效率在30%以上CTXIFOHN2ADMMTXVCRVP-16CBPDDPHMMTAXENSTPTCPT-11单药有效率在30%以下或有待证实BCNUCCNUWe-CCNUPCBVDSACNU,国内SCLC综合治疗的结果,年代化疗方案例数生存率19751981COPP1577%(5年)19831988COME42819%(5年)19891992CE-CAP19825%(3年),SCLC有效的化疗方案,COMECTX800mg-1200mgivd1、8VCR1-2mgivd1、8MTX10-20mgivorimd3、5、10、12VP-16100mgivd373周为1周期，23周期为一疗程CAOCTX1000mg/m2ivd1ADM45mg/m2ivd1VCR2mgivd13周为1周期，23周期为一疗程,SCLC有效的化疗方案,EPVP-16100mg/m2ivd13DDP25mg/m2ivd133周为1周期，23周期为一疗程CECBP300mg/m2ivd1VP-16100mg/m2ivd374周为1周期，23周期为一疗程CODEDDP25mg/m2/wivw19VCR1mg/wivW1、2、4、6、8ADM40mg/m2/wivd1W1、3、5、7、9VP-1680mg/m2/wivW1、3、5、7、980mg/m2/wpod2、3W1、3、5、7、99周为一疗程,SCLC的治疗现状,DDP+VP-16或CTX+ADM+VCR的缓解率可高达90%80%90%病人在完成治疗的数月后复发急需二线治疗由于耐药性产生，一般二线治疗的效果很差,SCLC治疗的新选择,1996年Topotecan(TPT)的疗效首次在一线治疗失败的晚期卵巢癌病人中得到验证1998年11月，美国FDA批准TPT用于治疗一线化疗失败的SCLC，为SCLC的治疗开辟了新的途径,TPT单药与CAO联合化疗比较,大量临床资料显示TPT单药与CTX+ADM+VCR三药联合化疗在二线治疗复发性SCLC具有同样的疗效和安全性,TPT与CAO化疗方案,TPTTPT1.5mg/m230分钟静脉滴注连续5天21天一个周期CAOCTX1000mg/m2IVDIADM45mg/m2IVD1VCR2mgIVD121天一周期,TPT与CAO比较,TPTCAO病例数107104完全缓解01.0%部分缓解24.3%17.3%疾病稳定19.6%11.5%疾病恶化45.8%52.9%CR+PR24.3%18.3%P=0.257,TPT与CAO比较,TPTCAON=107N=104中位时间缓解朝(W)14.114.6进展时间(W)13.312.1生存时间(W)24.722.0P=NS,TPT治疗复发SCLC,研究者病例CRPRCR+PRMSTArdizzoni4561117(37.8%)6.9MPerez-soler32336(11%)20.0WEckhardt36347(19%)26.6WSCHILLER10702626(24.3%)24.7WvonPawel57178(14%)25.7W,TPT单药治疗SCLC的疗效,治疗剂量病例CRPRCR+PR(mg/m2)(n)(例)(例)(%)二线1.5743510.8二线1.59271321.7二线1.598189.2二线1.5280310.7二线1.510702624.3二线1.2*451615.6一线2.04801939.6一线1.2*4422050.0*中华肿瘤杂志,2001,Vol23,No.2:155-158,TPT的III/IV度血液学毒性,血液学毒性病例数(141)百分率周期数(286)百分率白细胞减少127227III度4934.76221.6IV度64.282.7N减少115199III度5035.47020.4IV度117.8113.8血小板减少6385III度139.2155.2IV度53.862.0Hb减少76113III度85.6124.1IV度85.682.7*中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2:155-158,TPT在10%以上患者出现的非血液学毒性,毒性反应例数(141)WHO毒性分级I+IIIII+IVIIV例数%例数%例数%恶心呕吐8056.596.38963.1厌食7553.185.68358.8疲劳5438.2117.76546.0乏力4531.8107.05539.0脱发2819.710.72920.5腹泻1611.242.82014.1疼痛1510.621.41712.0*中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2,155158,TPT对SCLC的中枢神经系统M,在5个TPT的II期临床试验中有2个试验的患者有中枢神经系统转移Depierre试验5/9获得缓解EORTC试验4/11获得缓解,TPT+其它联合,TPT+DDP+PaclitaxelTPT+CTX有效率29%TPT+CBP+PaclitaxelTPT+VP16先用VP16有协同作用TPT+IFO有效率4570%,PCT方案一线治疗ED-SCLC,PCTGCPET(PTX+Carbo+TPT)(GEM+DDP)(DDP+VP16+TAXOL)Number808888IVtox(%)332739ToxDea(%)768MTTP(mo)756MS(mo)129111-ysur(%)502843*ProcASCO.2002;21(ptl):297a.Abstract1184,非小细胞肺癌,UICC肺癌TNM分期(1997),T：原发肿瘤T0：无原发肿瘤证据TX：仅痰癌细胞T1：3cm，未累及主支气管T2：任何一条，3cm、累及主支气管但距隆突2cm、累及脏层胸膜、扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎T3：侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包、距隆突1cm，CT的敏感性79%，特异性89%，假阳性率40%,DetterbeckFC,etal.2001,手术切除原则,1.肺叶切除术或全肺切除术（如生理上可行）2.局限性切除（如生理上限制）3.N1和N2淋巴结切除并标明分组（至少取4个N2站的淋巴结样本，或行系统性淋巴结清扫）4.如经胸外医生确定为不可手术，临床期和期的患者应接受根治性放疗5.如解剖学上合适且能够达到切缘阴性，保留肺组织的解剖性切除术（袖状切除术）优于全肺切除术。6.所有切缘行快速冰冻切片,肺癌手术方式,完全性切除将肺原发癌及其转移淋巴结完全切除干净，无肉眼或显微镜下癌残留的手术不完全性切除大部分病灶已被切除，但有肉眼或显微镜下癌残留的手术，有的学者还认为，最高纵隔淋巴结一旦证实为癌转移，不管该淋巴结是否切除，仍为不完全性切除剖胸探查有关代码：R0：无肿瘤残留R1：镜下残留R2：肉眼残留,非小细胞肺癌辅助化疗的疗效,52个随机研究的Meta分析：n=9387手术VS手术+化疗含铂方案死亡危险减少13%生存率2年增加3%5年增加5%结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著,NVB+DDP辅助化疗(ANITA临床研究),手术手术+NP方案两组差距n433407MST(m)43.865.8HR=0.79,P=0.013MSRF(m)36.320.7HR=0.76,P=0.0021ySR(%)80.483.5+3.12ySR(%)62.867.9+5.15ySR(%)42.651.2+8.6P=0.013I期6362II期3952IIIa期26427ySR(%)36.845.3+8.4,ASCO2005,辅助化疗受益的人群,临床研究辅助化疗方案受益人群LALT(2003)铂和长春碱类III期/N2受益最大CALGB(2004)PTX+CBPIbJBR%10(2004)NVB+DDPIIa/IIbN1,非IbANITA(2005)NVB+DDPII/IIIa,非Ib,非小细胞肺癌完全切除术后放射治疗,9个随机对照研究，n=2128比较：术后放疗对单纯手术结果：术后放疗相对死亡危险增加21%2年生存率下降7%（55%48%）死亡危险最大在N0，N1的、期病人N2的期病人结论不清楚,THELANCET1998；352：257-263,需要术后放疗的高危人群,具有以下高危高危因素者不正确的纵隔淋巴结清扫淋巴结包膜外侵犯多个纵隔淋巴结阳性肿瘤靠近切缘不完全性切除的病例,不完全性切除术后的局部晚期NSCLC治疗,不完全性切除术后的局部晚期NSCLC，推荐术后放疗和含铂方案的化疗,期（A：T1N0M0；B：T2N0M0）期（A：T1N1M0；B：T2N1M0）,主要治疗方法是手术切除不完全性切除的、期肺癌，术后放疗和化疗有助于提高生存率不能耐受手术者：放射治疗尚无辅助治疗能改善完全切除者生存的证据术前化疗可能有益在没有新的证据之前，完全性切除的、期NSCLC术后不推荐使用任何辅助治疗；术前化疗或术后化疗或放疗只有在临床试验中进行,期(B:T3N0M0，侵犯胸壁或靠近隆突）,期(B:T3N0M0，侵犯胸壁或靠近隆突）,主要治疗方法是手术切除侵犯壁层胸膜或胸壁时：整块胸壁切除不完全性切除的期T3肺癌，再次手术或术后放疗和化疗完全切除术后不推荐行辅助治疗不可切除者：同步放化疗，2-3周期化疗和半量放疗手术切除性评价可切除：手术切除不可切除：根治性放化疗。不能耐受手术者：同步放化疗？,期（A：T1-3N2M0）,可切除的A期N2新辅助化疗+手术切除：肺叶切除加系统性纵隔淋巴结清扫术完全切除术后辅助化疗和放疗益处不明确不完全性切除:术后放疗和含铂方案的化疗不能接受手术或不可切除的A期N2含铂方案化疗+放射治疗PS2者：单独的姑息性放疗或化疗同步化放疗模式优于序贯化放疗诱导化疗2-3周期重新评价可切除手术治疗,期NSCLC联合化放疗的研究,BuenosAiresBrusselsFLCSG2EssenSLCSGCEBI138WSLCRG/FIPerugiaCALGB8433EORTC08842SWOG8300aSWOG8300b,联合放化疗优于单纯放疗（p=0.005）,期（B：T4N0-1M0）,可切除手术切除新辅助化疗+手术切除完全性切除：可不辅助化疗不完全切除：术后放疗和含铂方案的化疗不可切除含铂方案化疗+放射治疗胸腔积液之T4：按期NSCLC治疗,期NSCLC的治疗,单一转移灶的期肺癌的治疗单个脑转移灶且肺部病变可切除脑部病变手术切除或立体定向放射治疗胸部原发病变则按分期治疗原则进行多转移灶的期肺癌的治疗PS0-2：含铂类的双药联合化疗第三代化疗方案PS2：最佳支持治疗,STANDARDTHERAPYOFNSCLC,STAGESTANDARDINVESTIGATIONALISurgeryNeo/Adj.chemotherapychemopreventionIISurgery+radiationNeo/Adj.chemotherapychemopreventionIIIASurgery+radiationNeo/Adj.chemotherapychemoradiotherapyinductiontherapyIIIBChemoradiotherapyInductiontherapyIVChemotherapy+/-NewDrugsradiation,Reasonsforinoperabilityinpatientswithlungcancer,DistantmetastasisInvolvementoftracheaorcontralateralmainbronchuswithcarcinomaMediastinallymphnodemetastasisSuperiorvenacavaobstructionMalignantcellinpleuraleffusionRecurrentlaryngealnerveparalysisfromcarcinomaHistologicdiagnosisofsmallcellcarcinoma,CHEMOTHERAPYOFNSCLC,OptionsPalliativechemotherapyAdjuvantchemotherapyNeo-adjuvantchemotherapyExperimentaltreatmentinStageItoIIIAIncombinationwithsurgeryand/orradiotherapyCurativeintentionStandardtreatmentinStageIIIBandIV-palliativeImprovementoftumor-relatedsymptomsImprovementofqualityoflifeProlongationofSurvival,对NSCLC有效的化疗药物,90年代以前90年代以后Cisplatin/CarboplatinVinorelbineEtoposide/TeniposidePaclitaxel/DocetaxelVinblastine/VindesineGemcitabineMitomycin-CIrinotecan/TopotecanIfosfamideEdetvexate(ETX)Doxorubicin,单药对NSCLC的疗效(90年代),药物有效率(RR)%药物有效率(RR)%DDP15-20ADM13CBP9-205-FU13IFO20HMM11VP165-15MTX10MMC20CTX12VDS16-25HN28VLB16-20CCNU10,新药单药对NSCLC的疗效,药物与剂量病例数RR(%)MST1年生存率PTX250mg/m2/242124.1w41.7%PTX200mg/m2252440w40%DTX100mg/m210523-386.3-11m21-45%GEM1000mg/m226820-227mNAGEM1250mg/m276209.2m35%CPT-11100mg/m27231.942wNATPT0.5-1.5mg/m23714NANANVB30mg/m239112-3330-33w25-30%,SupportiveCareversusSupportiveCare+Chemotherapy,No.MST(wks)1Yr.SurvivalStudyChemoPts.ChemoSCChemoSCRappetalCAP13724.71721%14%VP32.626%14%WoodsetalVP188271724%17%QuoixetalVP46281024%11%GanzetalVP4820.413.619%12%KassaetalVP872216.521%13%CarteletalMCP10236.617.238%12%CellerinoetalCEP11534.321.130%20%MECCullerinoetalMIP35929.718.628%18%HeisingetalVpCarbo48291128%18%,新药与BSC比较,方案MST(m)1ySR(%)PDTX729BSC4.6190.047DTX+BSC6.841BSC4.8390.048GEM+BSC5.725BSC5.922NVB28(w)32BSC21(w)14,ImprovessurvivalversusBSCMedian,2mo1-yr,10%HazardRateReductionof26%Relievessymptoms:66%78%instageIII/IVImprovesQOLCost-effective,CISPLATIN-BASEDTHERAPYINADVANCEDNSCLC,TaxanesvsBSCinUnteatedAdvancedNSCLC,ArmsMS1YS2YSPTX7M36%10%BSC6M28%1%DTX6M25%12%BSC4.6M15%0,IV期NSCLC随机临床试验,治疗方案1年生存率支持治疗15%90年代前DDP25%联合化疗新药单药化疗25%DDP+NVB/PTX/GEM35%Carbo+PTX,治疗后复发和转移的再处理,PS0-2：全身化疗PS2：最佳支持治疗弥漫性脑转移：姑息性全脑外照射孤立转移灶：手术切除或外照射,NSCLC联合化疗方案(1),CAPCTX500mg/m2ivd1、2ADM40mg/m2ivd1DDP50mg/m2ivd3、421天为一周期EPVP1680-100mg/m2ivd1-3DDP60-120mg/m2ivd121天为一周期,NSCLC联合化疗方案(2),MVPMMC8mg/m2ivd1VDS3mg/m2ivd1、8DDP50mg/m2ivd3、421天为一周期MIPMMC6mg/m2ivd1IFO3g/m2ivd1(加Mesna)DDP50mg/m2d121天为一周期,NSCLC联合化疗方案(3),ICEIFO1.2g/m2ivd1-3CBP300mg/m2(AUC5-6)ivd1VP1680mg/m2ivd1-321天为一周期,NSCLC联合化疗方案(4),NPNVB30mg/m2ivd1、8DDP120mg/m2ivd121天为一周期TPTaxol135-175mg/m2ivd1DDP60mg/m2ivd321天为一周期,NSCLC联合化疗方案(5),GPGEM1000mg/m2ivd1、8、15DDP80-100mg/m2ivd228天为一周期DPDTX65mg/m2ivd1DDP60mg/m2ivd321天为一周期,Standard1stLineRegimensinNSCLCComparisonofEfficacy,No.TotalNo.ResponseMed.Surv1yrTrialsPts.Rate(mos)SurvCBP+PTX488924%8.637%DDP+GEM6114430%8.737%DDP+DTX384329%9.139%DDP+NVB5121528%8.937%,Platinum-BasedRegimensinNSCLCComparisonofToxicities,No.No.Gr4Gr4Gr3Gr3Gr1TrialsPts.WBCPltNeuAr-MyalAlopCBP+PTX488915%0%15%10%80%DDP+GEM6114425%18%11%1%10%DDP+DTX384335%0%6%4%70%DDP+NVB5121530%0%9%5%10%,Comparisonofcarboplatin-basedRegimensinNSCLC(Efficacy),No.No.ORRMS1-ySurvTrialsPts.(%)(mos)(%)CBP+PTX4889248.637CBP+GEM3450409.940CBP+DTX1412289.138,ComparisonofCarboplatin-basedRegimensinNSCLC(Toxicities),No.Gr4Gr4Gr3Gr3Gr1TrialsAGCPltNeuroAr-MyalAlopCBP+PTX415%0%15%10%80%CBP+GEM38%12%0%0%12%CBP+DTX125%2%1%4%70%,含铂与非铂方案在NSCLC疗效和毒性比较,TG(95%CI)GC(95%CI)PMST(m)10(9.011.2)10.5(9.311.7)0.841ySR(%)4341MTTP(m)5.0(4.45.8)5.0(4.45.9)0.17RR(%)31.5(25.738.4)28.5(22.534.8)0.473/4度N17%28%0.0093/4度P2.5%25%0.0013/4度HB5%12.5%0.0013/4度N5%0.5%0.001,ASCO2005,ASCO2002ClinicalTrialsof2-Drugsvs1,StudyTherapyMT1-YrSurvCALGBPTX6.7m33%PTX+CBP8.8m37%SLUSGGEM9.0m32%GEM+CBP11.0m44%GCGLCDTX8.0m42%DTX+DDP10.1m48%,ASCO2001-2002Clinicaltrialsof2-drugsvs3,StudyTherapyMS1-YrSuruAlberolaGEM+DDP9.0m35%GEM+DDP+NVB8.0m31%GEM+NVB8.0m35%SouquetNVB+DDP10.2m38%NVB+IFO+DDP8.2m33%RuddGEM+CBP10.2mNRMMC+IFO+DDP6.9mNRMeloGEM+DDP9.4mNRNVB+DDP9.4mNRMMC+VDS+DDP6.4mNR,NSCLCsecondlinetherapy,DocetaxelisthestandardtherapyafterplatinumbasedCTDocetaxelvsBSC(Sheparaetal,JCO,2000RR6%MS7.5mvs4.6m(p=0.01)1YS37%vs12%(p=0.003),Shou-ChingTang,2003,AlimtavsDTXinsecondlineNSCLCHanna,etalASCO,2004,571patients,allwithpriorchemotherapy(90%platinum,28%taxanes)NodifferenceinRR(9.1vs8.8%)orMS(8.3vs7.9m)SignificantdifferencesintoxicityprofileinfavorofAlimtaAlimtanowprovideanotheroptioninsecondlinesetting(currentlyavailableoncompassionatereleaseinUS),AlimtavsDTXinsecondlineNSCLCHanna,etalASCO,2004,VariableAlimta(n=283)DTX(n=288)PMPFS(m)2.92.9.759MTTP(m)3.43.5.721MTTF(m)2.32.1.46MDR(m)4.65.3.427MDCB5.45.2.450MTTR1.72.9.105,MDCB:Durationofclinicalbenefit,JCOVol22:9,May12004,AlimtavsDTXinsecondlineNSCLCHanna,etalASCO,2004,Grade3and4HematologicToxicities%ofAlimtaPts%ofDTXPtsP(n=265)(n=276)Neutropenia5.340.2.001FebrileNeutropenia1.912.7.001Neutropeniawithinfection0.03.3.004Anemia4.24.3.99Thrombocytopenia1.90.4.116,JCOVol22:9,May12004,AlimtavsDTXinsecondlineNSCLCHanna,etalASCO,2004,NonhematologicToxicitiesAlimita(n=265)DTX(n=276)ALLGrade3/4ALLGrade3/4PFatigue34.05.335.95.4.99Nausea30.92.616.71.8.57Vomiting16.21.512.01.1.72Pulmonary0.80.02.11.4NANeurosensory4.90.015.91.1NAStomatitis14.71.117.41.1.99Alopecia6.4-37.7-0.001Diarrhea12.80.424.32.5.069Rash14.00.86.20.71.00Weightloss1.10.01.80.0NAEdema4.50.08.30.0NAALT7.91.91.40.0.028,JCOVol22:9,May12004,ModeofactionofEGFRinhibitors,EGF/TGF,R,R,Antibody,DNA,K,K,Signalling,EGFR-TKI,EGFR-TKI,Extracellular,Intracellular,Membrane,Cellsurvival(anti-apoptosis),Angiogenesis,Metastasis,Proliferation,Growthfactors,Chemotherapy/radiotherapysensitivity,IressainRecurrentNSCLC,AuthorIDEAL1(n=210)IDEAL2(n=216)Dose250mg500mg250mg500mgRR18%19%12%9%SOR40%37%43%35%MST7.6m8,1m6.5m5.9m1-Yr-29%24%,IDEAI:PreviousplatinumchemotherapyregimentsIDEAL2:Previouschemotherapyregimentsincludingplatinumanddocetaxel,JoanH.Schiller,M.D.UniversityofWisconsin,SubsetanalysisofintheJapanesepatientswithNSCLCfromIDEAL1studyonZD1839(Iressa),Dose250mg(n=51)500mg(n=51)MST13.8m11.2m1Yr57%45%All(n=102)MST12m1Yr50%STwaslongerinpatientswithadenocarcinoma,symptomimproveme