胰岛素应用的几个实用问题

胰岛素应用的几个实用问题胰岛素应用的几个实用问题杭州市第一医院内分泌科杭州市第一医院内分泌科张楚张楚2015年年07月月提要提要适应症适应症剂型药理剂型药理新诊新诊2型糖尿病蜜月期诱导型糖尿病蜜月期诱导胰岛素与格列酮类药物联用问题胰岛素与格列酮类药物联用问题妊娠糖尿病降糖选择妊娠糖尿病降糖选择围手术期围手术期TPN时胰岛素使用时胰岛素使用酮症酮症LADA肺结核肺结核胰岛素应用胰岛素应用严重糖尿病神经病变，胰岛素神经炎严重糖尿病神经病变，胰岛素神经炎糖尿病需用糖皮质激素时胰岛素应用糖尿病需用糖皮质激素时胰岛素应用胰岛素低血糖与抵抗问题胰岛素低血糖与抵抗问题胰岛素适应症胰岛素适应症1型糖尿病型糖尿病全部使用胰岛素全部使用胰岛素妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病全部使用胰岛素全部使用胰岛素继发性糖尿病需要用胰岛素继发性糖尿病需要用胰岛素难以分型的消瘦糖尿病病人难以分型的消瘦糖尿病病人2型糖尿病发展到需用胰岛素控制代谢阶段或维型糖尿病发展到需用胰岛素控制代谢阶段或维持生存阶段、或下列情况（见后）持生存阶段、或下列情况（见后）2型糖尿病使用胰岛素的适应症型糖尿病使用胰岛素的适应症急性代谢紊乱急性代谢紊乱急性应激急性应激围手术期围手术期,围产期围产期,严重感染严重感染,严重精神应激严重精神应激经经OHA治疗治疗,代谢不能控制正常者代谢不能控制正常者FBS78MMOLL或或HBA1C7时时长期长期BG过高者过高者FBS250MG/DL以上以上有严重眼、肾、神经、心血管和皮肤并发症有严重眼、肾、神经、心血管和皮肤并发症消瘦消瘦2型病人伴有并发症（可先用胰岛素）型病人伴有并发症（可先用胰岛素）伴慢性消耗性疾病伴慢性消耗性疾病结核病结核病,癌症和肝硬化等癌症和肝硬化等有严重的肝肾功能不全者有严重的肝肾功能不全者OHA继发性失效继发性失效胰岛素剂型药理胰岛素剂型药理胰岛素分泌和代谢胰岛素分泌和代谢基础状态基础状态,血糖血糖70110MG/DL,分泌分泌1U/1H餐后高血糖餐后高血糖分泌分泌5U/1H低血糖时低血糖时30MG/DL停止分泌停止分泌内源胰岛素先进入肝脏内源胰岛素先进入肝脏,5060在肝脏代谢在肝脏代谢门脉血胰岛素是外周动脉的门脉血胰岛素是外周动脉的23倍倍,静脉的静脉的34倍倍半寿期半寿期内源胰岛素内源胰岛素5MIN,静脉注射外源胰岛素静脉注射外源胰岛素20MINCP5在肝脏代谢在肝脏代谢CP半寿期半寿期111MINCP外周血浓度是胰岛素的外周血浓度是胰岛素的5倍倍胰岛素的分泌时相胰岛素的分泌时相L第一时相快速分泌相第一时相快速分泌相L细胞接受葡萄糖刺激细胞接受葡萄糖刺激,在在0510分钟的潜伏期分钟的潜伏期后后,出现快速分泌峰出现快速分泌峰,持持续续510分钟后下降分钟后下降L第二时相延迟分泌相第二时相延迟分泌相L快速分泌相后出现的缓快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰慢但持久的分泌峰,位于位于刺激后刺激后30分钟左右分钟左右时间分钟血浆胰岛素U/L0204060801000306090第一时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌胰岛素的生物活性胰岛素的生物活性L胰岛素是一种促进合成代谢的激素胰岛素是一种促进合成代谢的激素L促进促进L葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖L氨基酸、脂肪酸、氨基酸、脂肪酸、K、MG进入细胞进入细胞L肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成质合成L抑制抑制L糖原分解糖原分解L糖异生糖异生L脂肪或蛋白质分解脂肪或蛋白质分解L酮体产生酮体产生药用药用胰岛素种类胰岛素种类L动物胰岛素动物胰岛素猪胰岛素猪胰岛素牛胰岛素牛胰岛素L人胰岛素人胰岛素半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组基因重组人胰人胰岛岛素素预混人胰岛素预混人胰岛素L胰岛素类似物胰岛素类似物速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物胰岛素按胰岛素按作用时间分类作用时间分类超短效超短效L速效速效胰岛素类似物胰岛素类似物ASPART,LISPRO短效胰岛素短效胰岛素可溶性胰岛素可溶性胰岛素R中效中效胰岛素胰岛素N锌或鱼精蛋白悬浊液，锌或鱼精蛋白悬浊液，NPHL长效胰岛素长效胰岛素L锌悬浊液锌悬浊液PZIL长效长效胰岛素类似物胰岛素类似物DETEMIR，GLARGINE市场常用超短、短效、中效、混合市场常用超短、短效、中效、混合胰岛素剂型胰岛素剂型诺和锐（门冬），锐诺和锐（门冬），锐30，诺和灵，诺和灵R,N,30R,50R优泌乐（赖脯），乐优泌乐（赖脯），乐25，优泌林，优泌林R,N,30R,50R甘舒霖甘舒霖R,N,30R,50R超短效超短效胰岛素胰岛素LISPROB28LYS,B29PROASPART门冬胰岛素门冬胰岛素B28门冬代脯门冬代脯,适合胰岛素泵适合胰岛素泵皮下注射皮下注射1020分起效分起效,最大作用最大作用13H,持续持续35H诺和锐诺和锐超短效胰岛素类似物的种类超短效胰岛素类似物的种类LINSULINASPART,商品名诺和锐商品名诺和锐,丹麦诺和诺丹麦诺和诺德公司生产德公司生产LINSULINLISPRO，商品名优泌乐，美国礼来商品名优泌乐，美国礼来公司生产公司生产目前中效人胰岛素目前中效人胰岛素N的不足的不足L以结晶态存在，注射前需要混匀以结晶态存在，注射前需要混匀L皮下也是晶体状态，溶解吸收不稳定皮下也是晶体状态，溶解吸收不稳定L有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖理想的基础胰岛素补充应该是可溶性制剂，吸收稳定，药代动力学曲线平缓无峰长效胰岛素类似物市场长效胰岛素市场长效胰岛素GLARGINEA21GLY,甘代天门冬甘代天门冬B31ARG,B32ARG加二精加二精体内作用曲线类似于连续胰岛素泵提供的体内作用曲线类似于连续胰岛素泵提供的胰胰岛素模式岛素模式DETEMIR去掉最后一个氨基酸去掉最后一个氨基酸,B29位加上一游离氨基酸位加上一游离氨基酸衍生物奎酰基衍生物奎酰基,与白蛋白结合长效与白蛋白结合长效长效胰岛素长效胰岛素与与NPH比较比较NPH注射后注射后46小时有峰值小时有峰值,持续持续1216小时小时甘精胰岛素平稳效持续甘精胰岛素平稳效持续24小时小时低血糖较少低血糖较少胰岛素治疗方法分类胰岛素治疗方法分类胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗短期强化治疗短期强化治疗胰岛素补充治疗胰岛素补充治疗,替代治疗替代治疗胰岛素和口服降糖药的联合治疗胰岛素和口服降糖药的联合治疗胰岛素静脉治疗胰岛素静脉治疗胰岛素的常规治疗胰岛素的常规治疗1每日一次注射每日一次注射每日需每日需20单位以下的病人单位以下的病人,早餐前一早餐前一次注射甘精或地特或次注射甘精或地特或NPH,或预混胰岛素或预混胰岛素或睡前注射或睡前注射NPH2每日二次注射每日二次注射适合每日需要量适合每日需要量2030单位以上病单位以上病人。早餐前注射一天量的人。早餐前注射一天量的2/3,晚餐前注射一天量的晚餐前注射一天量的1/330R或或50R3病情重病情重,胰岛素需要量大者胰岛素需要量大者,需三餐前注射需三餐前注射RI或或RIN或长效或长效4常规治疗不能满意控制者常规治疗不能满意控制者,强化治疗强化治疗胰岛素给药方法胰岛素给药方法L皮下注射皮下注射L肌肉注射肌肉注射L静脉输注静脉输注L胰岛素泵输注胰岛素泵输注L其他研究中的给药方式（粘膜吸收、其他研究中的给药方式（粘膜吸收、肺吸入、口服等）肺吸入、口服等）胰岛素治疗的不良反应胰岛素治疗的不良反应L低血糖反应低血糖反应L水肿（水肿（46周）周）L眼屈光不正眼屈光不正L2型肥胖病人体重增加型肥胖病人体重增加L皮下脂肪萎缩或肥大皮下脂肪萎缩或肥大L过敏过敏L胰岛素耐药胰岛素耐药口服降糖药口服降糖药睡前中效胰岛素睡前中效胰岛素继发性磺酰脲失效的选择继发性磺酰脲失效的选择新诊断新诊断2型糖尿病强化治疗型糖尿病强化治疗使用胰岛素泵或多次注射胰岛素，诱导使用胰岛素泵或多次注射胰岛素，诱导B细胞功细胞功能缓解，脱离降糖药物。蜜月期能缓解，脱离降糖药物。蜜月期胰岛素与格列酮类药物联用问题胰岛素与格列酮类药物联用问题欧美指南不同欧美指南不同现有证据现有证据,PROACTIVE研究吡格列酮研究吡格列酮DREAM研研究罗格列酮等均警示慎用究罗格列酮等均警示慎用晚期糖尿病易有冠心与肾病晚期糖尿病易有冠心与肾病与与CCB钙拮剂联用水钠储留明显钙拮剂联用水钠储留明显胰岛素与格列酮均与心衰相关胰岛素与格列酮均与心衰相关妊娠糖尿病降糖药物选择妊娠糖尿病降糖药物选择胰岛素胰岛素糖尿病围手术期的处理手术类别L小型手术（如活组织检查、体表手术、血管造影或介入等）051小时完成，局部麻醉，不需禁食，允许口服降糖药L中、大型手术（如开胸、开腹、开颅、骨折内固定、截肢等）1小时以上，椎管或全身麻醉，需禁食，胃肠道或非无菌手术，均需改换胰岛素治疗胰岛素应用胰岛素应用的重要性L解决应激下胰岛素不足（胰岛素分泌障碍、胰岛素抵抗、胰岛素需要量增加）L维持碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢正常化L防止糖尿病急性并发症，抑制脂解L保证能量需要保证L利于组织的修复，减少感染，促进伤口愈合血糖控制水平L择期手术血糖控制在85MMOL/L左右（710MMOL/L）L眼科手术血糖控制在更接近正常的水平，即5867MMOL/LL急诊手术（1）有酮症酸中毒和非酮症性高渗性昏迷必须纠正，生命体征稳定（2）血糖最好控制在14MMOL/L以下再施行手术（3）诱因不能去除致血糖难以控制者，于术中应用胰岛素和密切监测血糖（4）直接影响血糖水平的手术（如涉及内分泌腺体或功能）更需密切监测血糖TPN胰岛素使用胰岛素使用应用方法三通泵入与预混，无差异应用方法三通泵入与预混，无差异低血糖预防低血糖预防吸附效应吸附效应电化学发光免疫分析电化学发光免疫分析ECL法法TPN液中液中胰岛素含量。并进行胰岛素含量。并进行24H的定量跟踪考察。的定量跟踪考察。PVC营养袋对胰岛素有强吸附作用营养袋对胰岛素有强吸附作用,且在最初的且在最初的4H内最内最为明显为明显,24H内的平均吸附率为内的平均吸附率为6004。对脂肪超载的有效防止高甘油三酯对脂肪超载的有效防止高甘油三酯糖尿病急性并发症时胰岛素应用糖尿病急性并发症时胰岛素应用DKA时胰岛素要诀时胰岛素要诀抑制酮体抑制酮体,持续不间断持续不间断,血糖缓血糖缓慢下降慢下降10小时小时,预防低钾脑水肿预防低钾脑水肿LADA时胰岛素应用时胰岛素应用胰岛功能成人缓发的自身免疫性糖尿病胰岛功能成人缓发的自身免疫性糖尿病早期应用胰岛素有效延缓早期应用胰岛素有效延缓,即使剂量很小即使剂量很小肺结核时胰岛素应用肺结核时胰岛素应用感染与胰岛素感染与胰岛素严重糖尿病神经病变胰岛素应用严重糖尿病神经病变胰岛素应用血糖快速改善所致的血糖快速改善所致的APDNCARAVATI首先描述了血糖快速改善所致的首先描述了血糖快速改善所致的APDN，将其称之为，将其称之为胰岛素胰岛素神经炎。神经炎。口服降糖药物的患者在血糖快速控制后也可出现上述情况，所以将口服降糖药物的患者在血糖快速控制后也可出现上述情况，所以将血糖快速改善所致的血糖快速改善所致的APDN称之为胰岛素神经炎不够准确。与慢性称之为胰岛素神经炎不够准确。与慢性远端对称性神经病变相反，血糖快速控制所致的远端对称性神经病变相反，血糖快速控制所致的APDN无一例外都无一例外都能恢复正常。能恢复正常。患者常有烧灼样疼痛、麻刺感、接触痛，症状在夜间加重。与急性患者常有烧灼样疼痛、麻刺感、接触痛，症状在夜间加重。与急性痛性糖尿病神经病变不同的是无体重下降。感觉缺失轻微或无感觉痛性糖尿病神经病变不同的是无体重下降。感觉缺失轻微或无感觉缺失，也无运动神经症状；神经传导速度无异常，但是运动诱导的缺失，也无运动神经症状；神经传导速度无异常，但是运动诱导的传导速度增加受损。这些症状通常在传导速度增加受损