隐球菌性脑膜炎

真菌感染 近年来，由于广谱抗菌药物的广泛应用，激素、免疫抑制剂、抗肿瘤化疗药物应用增多，器官移植的广泛开展，以及ARDS患者的逐年增加，中枢神经系统真菌感染逐渐增多。中枢神经系统真菌感染具有病情重、误诊率高、病死率高和治疗棘手等特点。中枢神经系统真菌感染的病原体主要有隐球菌、念珠菌、曲霉菌、毛霉菌等，本节着重介绍隐球菌性脑膜炎、曲霉菌脑膜炎、毛霉菌脑膜炎。,隐球菌脑膜炎(Crytococcal miningitis） 早在一百年前就发现了隐球菌，以后被认为是中枢神经系统的主要病原菌之一，二十世纪八十年代以来，隐球菌性脑膜炎发病率随艾滋病的流行而上升。,3,新型隐球菌脑膜炎(隐脑)是由新型隐球菌感染脑膜和脑实质所致的中枢神经系统亚急性或慢性炎性疾病，是中枢神经系统最常见的真菌感染，该病可见于任何年龄，但以30-60岁成人发病率最高。,定 义,4,发病机制,新生隐球菌可在土壤、鸟粪、尤其是鸽粪中大量存在，也可存在于人体的体表、口腔及粪便中，可侵犯人和动物引起的隐球菌病。,隐球菌在体外无荚膜，而进入组织内的隐球菌很快就被荚膜包裹，呈圆形或卵圆形，直径为420m 。带荚膜的隐球菌有致病力，侵入体内的隐球菌是否致病与隐球菌的致病因子及人体的免疫功能有直接关系。,5,6,传染途经呼吸道有三种：呼吸道传播导致肺感染消化道传播，有人给动物口服大量隐球菌可导致隐球菌感染，但尚无确凿证据证明通过 消化道可致隐球菌感染皮肤可导致系统性隐球菌病的潜在入侵途径，因为临床上原发性皮肤隐球菌病可发生隐球菌脑膜炎，少数病例是由鼻腔粘膜直接扩散至脑。,7,病 理,隐球菌脑膜炎的病理肉眼可见脑膜广泛增厚，特别颅底的脑膜较显著，脑膜血管充血，脑组织水肿，脑回变平，脑沟和脑池内可见到小的肉芽肿，蛛网膜下腔有胶样渗出物。早期镜检可见到淋巴细胞和单核细胞及隐球菌，病情严重者可见到局部脑组织缺血和坏死，脑实质可形成肉芽肿和隐球菌性囊肿。,8,临 床 表 现,本病起病常隐袭，缓慢进展，多数病人起病前有上呼吸道感染或肺部感染史。早期可有不规则低热，阵发性头痛，以后呈持续性头痛，头痛逐渐加重，伴有恶心、呕吐，一般体温在38左右，亦有达40以上，多数病人脑膜刺激征阳性。,9,少数病人出现意识障碍、烦躁不安、人格改变、记忆力衰退、癫痫发作、瘫痪，体征有颈项强直、克氏征与布氏征阳性，眼底视乳头水肿、出血和渗出。亦可出现颅神经麻痹，包括视力减退、失明、眼球外展受限、面瘫、听力减退，甚至耳聋等。 少数病人急性起病，多数患免疫抑制或免疫缺陷病的病人，死亡率高，约2周左右死亡，部分病人反复缓解和加重，预后不良，只有极少病人能自愈。,辅助检查,1. 脑脊液检查脑脊液压力：200-400mmH2OCSF WBC 以淋巴细胞为主。蛋白轻至中度增高，糖明显降低，甚至为零，氯化物轻度降低。CSF涂片墨汁染色可见带有夹膜的圆形隐球菌，脑脊液涂片墨汁染色见到带有荚膜的新型隐球菌，是隐球菌性脑膜炎诊断的金标准，但是，墨汁染色的阳性率约30%-50%，故应反复多次检查，方能提高检出率。,2 、免疫学检查 隐球菌的荚膜内含特异性抗原性的多糖体，约90%隐球菌脑膜炎患者的血清和脑脊液中可检出这种抗原和相应的抗体。,3、 影像学检查 胸部X线片：约62%患者可见类肺结核样病灶或肺炎样改变，少数表现为肺不张、胸膜增厚或占位影像。颅脑CT缺乏特异性，40%50%显示正常，其阳性率与病程的不同阶段有关，病程越长，阳性率越高。可见脑室扩大、脑积水、脑膜强化及脑实质内不规则大片状、斑片状或粟粒状低密度影，少数显示小梗死灶或出血灶。颅脑MRI可显示脑实质内T1呈低信号、T2高信号的圆形或类圆形肿块、血管周围间隙扩大，部分呈多发粟粒状结节样改变。,14,诊 断 和 鉴 别 诊 断,诊断： 根据临床上亚急性或慢性起病，具有脑膜炎症状和乳头水肿、视神经损害，脑脊液压力升高的患者，应警惕隐球菌脑膜炎的可能，尤其是具有免疫力低下的患者和养鸽子的或与鸽粪接触的患者更应该高度怀疑此病。确诊此病有赖于实验室检查，如脑脊液找隐球菌培养、隐球菌特异性抗体等可以确诊。,15,鉴 别 诊 断,1 结核性脑膜炎 根据结核病接触史，有肺、泌尿系统、消化道等部位结核病史；亚急性或慢性起；有结核病中毒症状；伴有颅内压增高、脑膜刺激征及其它神经功能缺损的症状和体征；脑脊液细胞数升高、糖和氯化物低，抗酸染色和培养找到结核菌可以确诊，但阳性率很低。有时，两种病从临床上症状体征、脑脊液常规检查很难鉴别。,鉴别诊断 -与结脑鉴别,17,2、 病毒性脑膜炎 各种病毒引起脑膜炎临床症状相似，根据起病急，多数病人病前有呼吸道或消化道感染史，随之出现头痛、发热和脑膜刺激征，可考虑本病。特殊的病因诊断有赖于实验室病毒分离和血清及脑脊液抗病毒抗体的测定。,18,3、 急性化脓性脑膜炎,急性起病，高热，头痛呕吐，脑膜刺激征（+）；皮肤瘀点：由脑膜炎球菌和流感杆菌及肺炎双球菌所致脑膜炎，几乎都有皮肤瘀点，而金黄色葡萄球菌性脑膜炎则少见。脑功能障碍：主要颅内压增高，精神改变和意识障碍，可以累及颅神经麻痹。 脑脊液检查：压力升高，细胞数和蛋白明显升高，以中性细胞增高明显，发病初期80%以多核白细胞为主，蛋白升高可达5.55mmol/L以上，糖含量降低；脑脊液染色7080%能找到病原菌，培养8090%病人能找到病原菌。,19,治 疗,1、对症支持治疗降颅压治疗：本病确诊后24周死亡率高，与颅内压增高有密切关系，可用20%甘露醇和白蛋白脱水，如颅内压300mmHg，应考虑行脑室引流术。纠正电解质紊乱和支持疗法。,20,2 、抗真菌药物治疗,两性霉素B：常作为首选药物，可抑制隐球菌生长，最终杀死隐球菌，与真菌细胞膜上的麦角甾固醇结合，使细胞膜通透性增加，造成细胞内钾和核苷酸氨基酸外渗，使隐球菌死亡。,成人用量首次12mg/d + 5%10%葡萄糖500mL，以后每日增加25mg，直至1mg/kg/d，总量为23g，避光静脉缓慢滴注，持续68h。鞘内注射：0.1mg/次，2-3次/周，以后每次加0.1-.02mg至1mg/次，总疗程20-30次。该药副作用大，可加地塞米松减少发热、寒战、恶心、呕吐副作用；另外副作用有肝肾、心肌损害，血栓性静脉炎，电解质紊乱和贫血等，,22,5-氟脲嘧啶：口服血清浓度达75%，是通过抑制真菌细胞内嘧啶合成而杀菌。由于真菌对本药易产生耐药性，故很少单用本药治疗隐球菌性脑膜炎，常与两性霉素B联合应用。用量：成人口服或静脉注射510g/d，儿童100200mg/kg/d，疗程3个月以上。副作用为食欲不振，恶心，白细胞、血红蛋白及血小板减少，皮疹，哮喘，精神错乱及肝肾功损害。,23,氟康唑：本药为交好的三唑类抗真菌药，抑制真菌细胞膜上的甾醇，影响膜的功能导致真菌死亡。用量：成人200400mg/d，疗程68周，儿童一般不用本药，必须用者，按36mg/kg/d 口服或静脉滴注。副作用：食欲不振，恶心，腹痛腹泻，皮疹，偶有肝肾功损害，主要为血清转氨酶、尿素氮升高。,24,